Een internationaal prospectieve studie naar hoog-risico medulloblastomen bij patiënten vanaf 3 jaar oud

Het medulloblastoom (MB) is de meest voorkomende kwaadaardige hersentumor bij
kinderen en jongeren, met ongeveer 650 nieuwe gevallen in de Europese Unie per
jaar. Deze tumoren in de achterste schedelgroeve vormen 20% van alle
hersentumoren bij kinderen. De mediane leeftijd is 7 jaar bij diagnose, maar MB
kan voorkomen op alle leeftijden en ook bij jong volwassenen.
In ongeveer 30% van de gevallen is er sprake van een hoog-risico MB (HRMB);
gedefinieerd als de aanwezigheid van één of meer van de volgende hoog-risico
factoren: gemetastaseerde ziekte, grootcellig/anaplastische histologie, MYC of
MYCN amplificatie, of significante resttumor na de operatie. HRMB wordt
multimodaal behandeld middels tumorresectie, met radio-, en chemotherapie. In
verschillende landen verschillen met name de radio-, en
chemotherapieprotocollen van elkaar. De 5-jaars progressie vrije overleving is
ongeveer 60%. De meerderheid van deze patiënten heeft te kampen met
significante lange termijn gevolgen en dientengevolge een verminderde QoL (bv.
neurocognitieve of endocrinologische gevolgen).
Het is daarom dringend nodig om de overleving van patiënten met HRMB te
verbeteren en tegelijkertijd de toxiciteit op de kort en lange termijn, die een
grote impact hebben op de quality of life van de patiënten, te beperken.

Eerdere studies laten zien dat de mate van toxiciteit en lange termijn effecten
mogelijk geassocieerd zijn met de gegeven behandeling, klinisch-biologische
kenmerken en genetische factoren van de patiënt.
MB kan geclassificeerd worden op basis van histologische en genetische
subtypes. De kennis over de klinische relevantie van deze verschillende
subtypes is het laatste decennium enorm toegenomen.
In deze HRMB studie zal nu voor het eerst de moleculair biologische subtypering
gebruikt worden als inclusie criterium en stratificatie criterium

Tot nu toe is er een wereldwijd gebrek aan grote klinische studies voor HRMB om
geschikte evidence-based behandelingen te kunnen besturen/ontwikkelen. De
verschillende, mogelijke behandelstrategieën zijn: i) hoge-dosis chemotherapie
voor (en heel soms na) cranio-spinale radiotherapie, ii) hypergefractioneerde
en versnelde radiotherapie (HART; tweemaal daags radiotherapie) en iii)
conventionele radiotherapie (eenmaal daags), meestal gevolgd door
onderhoudschemotherapie. Het meest belangrijke is dat deze verschillende
behandelstrategieën niet op een gecontroleerde manier met elkaar vergeleken
zijn en dat de heterogene biologie van het MB hierin niet zijn meegenomen.
Daarnaast zijn de kort en lange termijn toxiciteiten ook niet met elkaar
vergeleken. Daarom is het nodig dat een gerandomiseerde, multinationale studie
onderzoekt of één van deze behandelstrategieën een voordeel heeft voor de
overlevenden.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510578-25-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
- Het evalueren of de uitkomst voor kinderen, jongeren en volwassenen met HRMB
verbeterd is ten opzichte van standaardbehandeling, d.w.z. conventionele
(eenmaal daagse) radiotherapie, voor degenen die behandeld worden met:
hypergefractioneerde versnelde radiotherapie (HART), of hooggedoseerde
chemotherapie therapie (HDT) met thiotepa gevolgd door conventionele
radiotherapie
- Het evalueren of de uitkomst kinderen, jongeren en volwassenen met HRMB
verschillend is tussen twee onderhoudschemotherapie strategieën

Secundaire doelstellingen:
- Het bestuderen van de behandeling op de lange termijn effecten en de impact
op kwaliteit van overleving, betreft neurocognitieve functie, neurologische
schade, endocrine schade, gehoorschade en secundaire tumoren
- Het uitvoeren van prospectieve biologische analyses in HRMB met het doel om:
i) begrijpen van de onderliggende biologie van HRMB, ii) identificeren en
valideren van diagnostische en prognostische biomarkers, en iii) het
identificeren en valideren van mogelijke therapeutische moleculaire
aangrijpingspunten en geassocieerde voorspellende biomarkers
- Het uitvoeren van prospectieve quality of survival, toxiciteit en
farmacogenetische studies met het doel het exploreren van klinische, patiënt en
tumor factoren, en genetische varianten die gerelateerd zijn aan korte en lange
termijnen effecten van de behandeling en overlevingsparameters

Een internationale, prospectieve, fase III gerandomiseerde studie naar
hoog-risico medulloblastomen in patiënten vanaf 3 jaar oud met een biologisch
hoog-risico profiel

Inductie chemotherapie Carboplatine and etoposide (2 kuren van 3 weken) Randomisatie 1: radio(chemo)therapie Arm A: conventionele radiotherapie (eenmaal daags, 6 weken) Arm B: hypergefractioneerde en versnelde radiotherapie (HART; tweemaal daags, 23 dagen) Arm C: hoge-dosis chemotherapie met thiotepa (2 kuren) gevolgd door conventionele radiotherapie Randomisatie 2: onderhoudschemotherapie (geldt alleen voor arm A en B) Arm D: 4 AB kuren. Kuur A: vincristine, lomustine, cisplatine (1 kuur duurt 6 weken); kuur B: vincristine and cyclofosfamide (1 kuur duurt 3 weken) (totaal: 36 weken) Arm E: 6 kuren met temozolomide (1 kuur duurt 4 weken) (totaal: 24 weken) Patiënten gerandomiseerd naar arm C worden automatisch behandeld met 6 kuren temozolomide en worden dus niet gerandomiseerd voor de onderhoudschemotherapie

Belasting:
Ten opzichte van arm A:
Arm B: patiënten worden tweemaal per dag bestraald i.p.v. eenmaal. Ze zijn
daardoor wel een week eerder klaar met de bestraling. Patiënten hoeven niet
opgenomen te worden voor de bestraling, dit geldt ook voor patiënten in arm A.
Arm C: aferese vindt tijdens een of beide inductiechemotherapie kuren,
afhankelijk van hoeveel bloedstamcellen er verzameld kunnen worden tijdens de
eerste kuur. Twee hoge dosis chemokuren vinden er plaats voorafgaand aan de
bestraling. Tijdens deze kuren zullen de patiënten opgenomen worden in het
ziekenhuis. Voor hoe lang hangt af van de ziektelast. Bestraling zal hetzelfde
zijn zoals in arm A.

Ten opzichte van arm D:
Arm E en patiënten uit arm C: onderhoudschemotherapie kan thuis plaatsvinden.
Patiënten komen alleen naar het ziekenhuis voor controles en medicatie
uitgifte. Zij worden dus minder vaak opgenomen in het ziekenhuis dan patiënten
uit arm D.

Alle patiënten die deelnemen aan het protocol krijgen op verschillende
tijdstippen (max. 4) een aantal vragenlijsten over kwaliteit van leven
opgestuurd om in te vullen en neuropsychologisch onderzoek ondergaan op
dezelfde tijdstippen.
Onafhankelijk van studiearm zal bij patiënten van wie bij dag 15 na operatie
het CSF positief is op tumorcellen, de CSF afname 3 tot 4 keer (afhankelijk van
studiearm) herhaald worden in de loop van de studie.

Risico:
Het is niet zeker of patiënten in arm B met tweemaal daags bestraling meer
risico hebben op bijwerkingen dan patiënten die eenmaal daags worden bestraald.
Patiënten in arm C lopen meer risico op infecties tijdens de hoge dosis
chemotherapie. Ook hebben zij een hoger risico op onvruchtbaarheid dan de
andere patiënten in de studie. Wel zullen alle geadviseerd worden over behoud
van vruchtbaarheid.