Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 3-onderzoek naar ISIS 678354 subcutaan toegediend aan proefpersonen met ernstige hypertriglyceridemie

1. Moet schriftelijk geïnformeerde toestemming (ondertekend en gedateerd)
hebben gegeven en alle andere toestemmingen die verplicht zijn volgens de
plaatselijk geldende wetten, en moet in staat zijn zich aan alle vereisten van
het onderzoek te houden
2. Moet ten tijde van de geïnformeerde toestemming >= 18 jaar zijn
3. Nuchter triglyceriden >= 500 mg/dL (5.65 mmol/L) bij zowel de run-in periode,
als de qualificatie periode als volgend:
a. Nuchter triglyceriden >= 500 mg/dL (5.65 mmol/L) bij het screenings run-in
bezoek. Als nuchter triglyceride level < 500 mg/dL en >= 350 mg/dL (3.95 mmol/L)
is mogen er tot 2 extra testen gedaan worden waarbij het gemiddelde van beide
testen wordt gebruikt om te kwalificeren
b. Nuchter triglyceriden >= 500 mg/dL (5.65 mmol/L) bij het screenings
kwalificatie bezoek. Als nuchter triglyceride level < 500 mg/dL en >= 350 mg/dL
(3.95 mmol/L) is mogen er tot 2 extra testen gedaan worden waarbij het
gemiddelde van de testen wordt gebruikt om te kwalificeren
4. Patiënten moeten lipidenverlagende medicatie krijgen die overeenkomen met de
standaardbehandeling, gebaseerd op de locale richtlijnen. Lipidenverlagende
medicaties moeten geoptimaliseerd en gestabiliseerd zijn voor ten minste 4
weken voorafgaand aan de screening om veranderingen in deze medicatie tijdens
de studie te minimaliseren. Patiënten die OTC omega-3 vetzuren nemen dienen
zoveel mogelijk hetzelfde merk te gebruiken tot het einde van de study.
5. Aan het volgende voldoen:
a. Vrouwen: mogen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven en moeten ofwel:
i. Chirurgisch gesteriliseerd zijn (bijv. tubaligatie, hysterectomie,
bilaterale salpingectomie of bilaterale oöforectomie)
ii. Postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe bij
vrouwen > 55 jaar of; bij vrouwen <= 55 jaar oud, 12 maanden spontane amenorroe
zonder andere medische oorzaak met follikel stimulerend hormoon (FSH)-waarden
in het postmenopauzale bereik van het betreffende laboratorium)
iii. Onthouden van* of
iv. In het geval van proefpersonen die seksuele relaties hebben waarbij een
kind kan worden verwekt, instemmen met het gebruik van een zeer effectieve
anticonceptiemethode vanaf het moment van ondertekening van het
toestemmingsformulier tot ten minste 17 weken na de laatste dosis
onderzoeksmiddel (olezarsen of placebo)
b. Mannen: chirurgisch gesteriliseerd, onthouden van* of in het geval van
proefpersonen die seksuele relaties hebben waarbij een kind kan worden verwekt,
instemmen met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf
het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot ten minste 17
weken na de laatste dosis onderzoeksmiddel (olezarsen of placebo)

* Onthouding is alleen aanvaardbaar als volledige onthouding, d.w.z. indien in
overeenstemming met de gewenste en gebruikelijke leefwijze van de patiënt.
Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of
postovulatiemethoden), verklaring van onthouding voor de duur van het onderzoek
en terugtrekken zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden

6. Patiënten moeten bereid zijn zich aan dieet en leefstijl aanbevelingen te
houden waar mogelijk.

1. Diabetes mellitus met een van de volgende criteria:
a. Nieuw gediagnostiseerd binnen 12 weken voorafgaande aan de screening of
tijdens de sceeningsperiode
b. HbA1c >= 9.5% tijdens screening
c. Verandering in basaal insuline regime >20% binnen 3 maanden voorafgaand aan
de screening of tijdens de screeningsperiode
d. Voor patiënten met type 1 diabetes: een episode van diabetische ketoacidose
van >= 3 episoden van ernstige hypoglycemie binnen de 6 maanden voorafgaand aan
de screening of tijdens de screeningsperiode.
2. Acuut coronair syndroom of beroerte/TIA binnen 6 maanden voorafgaand aan
screening of tijdens de screeningsperiode. Ingrijpende operatie, perifere
revascularizatie of niet-urgente percutaan coronaire interventie binnen 3
maanden voorafgaand aan screening, tijdens de screening of een aankomende
geplande ingrijpende operatie of een ingrijpende procedure (bijvoorbeeld
arteriële revascularisatie) tijdens de duur van de studie.
3. Actieve pancreatitis binnen 4 weken voorafgaand aan screening of tijdens de
screeningsperiode.
4. Screeningslaboratoriumwaarden als volgt, of andere klinisch significante
afwijkingen in screeningslaboratoriumwaarden die een proefpersoon ongeschikt
zouden maken voor inclusie in het onderzoek:
a. Alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase > 3,0 x bovengrens van
de normaalwaarde.
b. Totaal bilirubine > 1,5 x bovengrens normaalwaarde tenzij als gevolg van
syndroom van Gilbert
c. Geschatte glomerulaire filtratie snelheid < 40 mL/min/1,73 m2 [bepaald met
behulp van de CKD-EPI-formule voor creatinineklaring; (Levey et al. 2009)]
d. Verhouding eiwit-creatinine in de urine >= 500 mg/g (56.5 mg/mmol)
5. Niet onder controle gebrachte arteriële hypertensie (bloeddruk > 180/100
mmHg) ondanks antihypertensieve therapie
6. Niet onder controle gebrachte hypothyreoïdie als die met thyroïde
stimulerend hormoon (TSH) > 1,5 × ULN en vrij thyroxine (T4) < LLN, klinisch
bewijs van hypothyreoïdie of thyroïde hormoon therapie dat niet stabiel is
gedurende >= 4 weken voorafgaand aan of gedurende de Screening.
7. Actieve infectie waarvoor systemische antivirale of antimicrobiële
behandeling nodig is die niet voltooid is voor onderzoeksdag 1 of actieve
COVID-19 infectie met of zonder therapie die niet opgeslost is op onderzoeksdag
1
8. Actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis C of
hepatitis B gediagnosticeerd aan de hand van initiële serologische testen en
bevestigd met RNA-onderzoek (HIV, hepatitis C), of positieve HBsAg (hepatitis
B), respectievelijk, of behandeling voor hepatitis C binnen 6 maanden voor de
screening. Proefpersonen bij screening die positief testen via serologie
(bijvoorbeeld positief voor Hepatitis C antilichaam) maar negatief via RNA
mogen toegelaten worden in samenspraak met de medisch toezichthouder van de
opdrachtgever of de aangewezen persoon
9. Maligniteit gediagnosticeerd of behandeld minder dan 5 jaar geleden
voorafgaand aan de screening of tijdens de screeningsperiode, met uitzondering
van niet-melanome huidkankers, carcinoma in situ van de baarmoederhals,
ductaal borst carcinoom in situ, of stadium 1 prostaatkanker die met succes
behandeld is. Proefpersonen met een geschiedenis van andere maligniteiten die
met curatieve bedoeling zijn behandeld en die niet zijn teruggekeerd binnen 5
jaar komen wellicht ook in aanmerking indien goedgekeurd door de medisch
toezichthouder van de opdrachtgever of de aangewezen persoon
10. Een FCS diagnose (type 1 hyperlipoproteinemie) gedocumenteerd door
bevestigde homozygote, compound heterozygote of dubbel heterozygote verlies van
functie mutaties in type 1-veroorzakende genen (zoals LPL GPIHBP1, APOA5,
APOC2, GPD1, of LMF1). Patiënten met een verdenking van FCS zonder voorafgaande
diagnose dienen genetisch getest te worden voorafgaand aan de randomisatie.
Patiënten dienen genetisch getest te worden indien de score >= 9 is.
11. Hypersensitiviteit voor de actieve bestanddelen of een van de andere
hulpstoffen (olezarsen of placebo)
12. Behandeling met een ander experimenteel geneesmiddel (geen
oligonucleotide), biologisch middel of hulpmiddel binnen 1 maand voorafgaand
aan de screening, of minder dan 5 halfwaardetijden van het experimentele
geneesmiddel, al naargelang wat de langste periode is
13. Eerdere behandeling met een oligonucleotide (met inbegrip van siRNA) binnen
4 maanden of 5 halfwaardetijden van de screening of tijdens de
screeningsperiode, naargelang welke langer is. Deze exclusie geldt niet voor
vaccins.
14. Beperkingen gelijktijdige medicatie/procedure:
a. Systemische corticosteroïden of anabole steroïden in de 6 weken voorafgaand
aan screening of tijdens het onderzoek, tenzij goedgekeurd door de medisch
toezichthouder van de opdrachtgever of de aangewezen persoon. Deze exclusie is
niet van toepassing op locale injecties met geen verwacht systemisch effect.
b. Gebruik van galzuurbinden harsen colestipol, cholestyramine, or
colesevelam binnen 4 weken voorafgaand aan Screening, tijdens de screening of
gepland tijdens het onderzoek
c. Plasma-aferese in de 4 weken voorafgaand aan screening, gedurende de
screening of gepland tijdens het onderzoek
d. Verandering of verwachte vereiste voor significante verandering in de
titratie van medicaties die erom bekend staan dat ze hypertriglyceridemie
verergeren, zoals niet selectieve bètablokkers (bijvoorbeeld propranolol,
nadolol, timolol, penbutolol, sotalol, pindolol), thiaziden, isotretinoïne, de
orale antidiabetische medicaties tamoxifen, oestrogenen of progestinen binnen 4
weken voorafgaand aan de screening of gedurende de duur van de studie.
e. Verandering of verwachte behoefte aan significante verandering in titratie
van therapieën waarvan bekend is dat ze de triglyceriden significant
verminderen (zoals GLP-1-agonisten, andere incretinemimetica,
fentermine/topiramaat, naltrexon/bupropion, xenonische of bariatrische
chirurgie) binnen 3 maanden voorafgaand aan screening of gedurende de duur van
de proef.
f. Verandering of verwachte behoefte aan significante verandering in atypische
antipsychotische medicatie (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine) binnen 3
maanden voorafgaand aan de screening of gedurende de duur van de studie.
15. Bloed- of plasmadonatie van 50 tot 499 ml binnen 30 dagen voorafgaand aan
de screening of van > 499 ml binnen 60 dagen voorafgaand aan de screening of
gepland durende de studie.
16. Niet bereid zijn zich te houden aan de onderzoeksprocedures, inclusief de
follow-upprocedures, zoals die in dit protocol beschreven zijn, of niet bereid
zijn tot volledige medewerking met de onderzoeker
17. Hebben van een andere aandoening, waaronder huidig of recentelijk (<1 jaar)
alcoholmisbruik of misbruik van andere substanties, die, volgens de
onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor inclusie, of die zou kunnen
verhinderen dat de proefpersoon deelneemt aan het onderzoek of het onderzoek
voltooid