Het afremmen van systemische verkalkingen bij jonge patiënten met pseudoxanthoma elasticum.

Pseudoxanthoma elasticum is een genetische aandoening veroorzaakt door mutaties
in het ABCC6 gene. Deze mutaties resulteren in verminderde plasma concentraties
van inorganisch pyrofosfaat, een sterke inhibitor van ectopische calcificaties.
PXE wordt gekarakteriseerd door een typisch patroon van progressieve degradatie
en calcificatie van elastinevezels in de huid, de tunica media van slagaders,
en het membraan van Bruch in de retina. Dit resulteert klinisch in
huidafwijkingen (pseudoxanthomen), perifeer arterieel vaatlijden, verminderd
zicht, maagbloedingen, en beroertes.

De bisfosfonaat etidronaat is een moleculair homoloog van pyrofosfaat, welke
hierom de potentie heeft om de lage concentraties van pyrofosfaat die worden
gezien in PXE te corrigeren. Etidronaat is al langer dan 40 jaar op de markt,
en heeft een uitgebreid bekend veiligheidsprofiel. Gebaseerd op positieve
resultaten van dierstudies, studies in genetische aandoeningen gerelateerd aan
PXE, en trials in patiënten met nierinsufficiëntie, hebben we recent een
dubbelblind, gerandomiseerde, placebo-gecontrolleerde klinische trial (RCT)
uitgevoerd in PXE patiënten. Deze Treatment of Ectopic Mineralization in PXE
(TEMP)-trial (protocol ID: NL47602.041.15) liet zien dat één jaar behandeling
met etidronaat veilig was, en dat dit calcificatie remde in de slagaders van
zowel de benen als mede van slagaders door het gehele lichaam. Sinds er geen
andere systemische behandeling bestaat voor PXE, vestigde deze trial etidronaat
als een veelbelovende therapeutische optie.

De TEMP trial focuste met name op het afremmen van klinische manifestaties in
patiënten met al manifeste vaatverkalkingen. Of het in de jongere
patiëntengroep ook vaatverkalking kan voorkómen is nog niet systematisch
uitgezocht.

Het primaire doel van de TEMP-prevent trial is om het effect van etidronaat te
onderzoeken op de progressie van calcificatie van in de slagaders in de benen
en de hals in een jongere patiënten groep met een minder gecompliceerd beloop
van PXE.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512133-33-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair eindpunt.
Onderzoeken van het effect van 24 maanden behandeling met etidronaat de
hoeveelheid arteriele calcificatie in de slagaders in de benen en de siphons.

Secundaire eindpunten:
Onderzoeken van het effect 24 maanden behandeling met etidronaat op:
- Functionele oogmetingen, zoals gezichtsscherpte, contrastgevoeligheid
- Reflectiviteit van Bruch's membraan gemeten met SD-OCT.
- Structurele oogafwijkingen op fundusfoto's, infrarood en autofluroscense, en
OCT angiografie.
- Intracraniele pulsatiliteitsindex op MRI.
- Elastine degradatie van de huid in biopsie.
- Inorganisch pyrophosfaat en desmosine.
- Vaatmetingen (dikte van de intima van de halslagader, polsgolf snelheid,
enkel-arm index, 6 minuten looptest, WELCH vragenlijst).
- het optreden van cardiovasculaire events: beroerte, TIA, hartinfarct of dood
als gevolg van een cardiovasculair event).
- kwaliteit van leven en fysiek functioneren gemeten met EQ5D, PROMIS 10,
PROMIS PF en USER P.
- Uitkomsten van verschillende cognitieve testen.
- Veligheidsmarkers: plasma calcium, plasma fosfaat, en hoeveelheid anti-VGEF
injectie die er nodig waren.

Gerandomiseerde, dubbelblind, placebo gecontroleerde klinische trial.

Etidronaat versus placebo.

Elke participant zal het UMC Utrecht 3 maal bezoeken gedurende deze studie
(screening en M0, M12, M24). Dermatologische metingen worden uitgevoerd middels
een huidbiopt (i.e. punch biopsy), en laboratoriumwaarden worden bepaald via
een venepunctie. Naast het standaardrisico (hematoom, gevoeligheid en zwelling,
doorbloeden, vasovagale reactie, infectie, overgevoeligheid voor anesthesie) is
er geen aanvullend risico geassocieerd met deze handelingen. Er wordt twee maal
een low dose whole-body CT scan gemaakt, waarvoor de effectieve dosis uit
ongeveer 2.84 mSV per persoon bestaat. In theorie kan dit het risico op
toekomstige kanker vergroten. De 7Tesla MRI-scanner waar de MRI-beelden mee
vervaardigd zullen worden is niet CE-gemarkeerd en wordt alleen gebruikt voor
onderzoeksdoeleinden. Er zijn uit eerdere onderzoeken met deze 7Tesla
MRI-scanner geen problemen ondervonden. Met inachtneming van het uitgebreid
bekende veiligheidsprofiel van etidronaat en onze ervaringen van de TEMP trial,
wordt het algehele risico van de TEMP-prevent trial als laag geschat.