Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510809-28-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het aantonen dat talazoparib in combinatie met enzalutamide superieur is ten opzicht van placebo in combinatie met enzalutamide…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Voortplantingsorgaanneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd, mannelijk
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Door de onderzoeker beoordeelde rPFS volgens tumor response criteria RECIST 1.1
(wekedelenziekte) en prostaatkanker werkgroep PCWG3 (botziekte) bij deelnemers
met mCSPC die DDR-deficiënties hebben.
Secundaire uitkomstmaten
OS bij deelnemers met mCSPC die DDR-deficiënties hebben (alfa-beschermd).
het aandeel deelnemers met meetbare wekedelenziekte bij de baseline met een
bevestigde objectieve respons volgens RECIST 1.1
* duur van respons in wekedelen volgens RECIST v1.1
* het aandeel deelnemers met een PSA-respons van 50% bij deelnemers met
detecteerbare PSA-waarden bij de baseline
* tijd tot progressie van PSA
* tijd tot start van antineoplastische behandeling
* tijd tot eerste symptomatische skeletaandoening
* tijd tot gebruik van opioïde voor pijn door prostaatkanker
Incidentie van bijwerkingen gekenmerkt door type, ernst (score toegekend
volgens National Cancer Institute [NCI] gemeenschappelijke terminologie
criteria voor bijwerkingen [CTCAE] versie 4.03), timing, ernst en verband met
onderzoeksinterventie).
Predosis dalconcentraties in plasma van talazoparib en enzalutamide en de
N-desmethylmetaboliet ervan
Verandering ten opzichte van de baseline in door de deelnemer gemelde
pijnsymptomen volgens Korte Pijn Inventarisatie (BPI-SF)
* Verandering ten opzichte van de baseline in door de deelnemer gemelde
algemene gezondheidstoestand volgens Europese levenskwaliteit 5 dimensies, 5
niveaus vragenlijst (EQ-5D-5L)
* Verandering ten opzichte van de baseline in door de deelnemer gemelde
kankerspecifieke algemene gezondheidsstatus/ kwaliteit van leven (QoL),
functioneren en symptomen volgens Europese Organisatie voor Onderzoek en
Behandeling van Kanker kankerspecifieke mondiale gezondheidsvragenlijst (EORTC
QLQ-C30)
* Tijd tot het verergeren van door de deelnemer gemelde pijnsymptomen volgens
BPI-SF
* Tijd tot definitieve verslechtering in door de deelnemer gemelde algemene
gezondheidsstatus/QoL volgens EORTC QLQ-C30
* Tijd tot definitieve verslechtering van door de deelnemer gemelde
ziektespecifieke urinaire symptomen volgens Europese Organisatie voor Onderzoek
en Behandeling van kankerziekte-specifieke urinesymptomenvragenlijst (EORTC
QLQ-PR25)
* Verandering ten opzichte van de baseline in globale indruk van de ernst van
de aandoening van de patiënt (PGI-S)
* ctDNA-last bij de baseline en tijdens het onderzoek, zoals beoordeeld met
behulp van FoundationOne®-vloeistof of een andere geschikte gevalideerde test.
Achtergrond van het onderzoek
Talazoparib is een krachtige klein-moleculaire PARP-remmer (PARPi) die
ontwikkeld wordt voor de behandeling van een waaier aan kankers bij mensen.
Talazoparib biedt cytotoxische effecten via 2 mechanismen: (1) remming van de
katalytische activiteit van PARP1 en PARP2, en (2) PARP-trapping, een proces
waarbij aan een PARPi gebonden PARP-eiwit niet gemakkelijk loskomt van DNA,
waardoor DNA-herstel, replicatie en
transcriptie wordt voorkomen.
Een behandeling met talazoparib als enkelvoudig middel heeft krachtige
antitumoreffecten aangetoond in onderzoeken met weefselkweken, modellen met
tumorxenograften bij muizen en in fase 1-studies die deelnemers met solide
tumoren inschreven. Van talazoparib werd ook aangetoond dat het de cytotoxische
effecten van DNA-beschadigende chemotherapie, waaronder temozolomide en
irinotecan, versterkt in zowel in vitro als in vivo preklinische modellen.
Enzalutamide is een orale kleinmoleculaire remmer van de AR waarvan is
aangetoond dat het verworven resistentie tegen niet-steroïdale anti-androgenen
van de eerste generatie, zoals bicalutamide, nilutamide en flutamide, overwint.
De werkzaamheid en veiligheid van enzalutamide werd in eerste instantie
aangetoond bij CRPC en werd door de FDA goedgekeurd voor patiënten met mCRPC en
ook voor patiënten met niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
(CRPC).
In klinische onderzoeken heeft het gebruik van talazoparib en andere
verbindingen met een vergelijkbare werking aangetoond dat dit soort
geneesmiddelen de tumorgrootte kan verminderen en de tumorgroei kan vertragen
bij patiënten met defecten in andere genen die belangrijk zijn voor
DNA-herstel. Preklinische onderzoeken tonen aan dat enzalutamide het herstel
blokkeert van bepaalde fouten die in het DNA kunnen optreden wanneer cellen
zich delen. Als gevolg van deze bevindingen is er een mogelijk voordeel van
het combineren van talazoparib en enzalutamide bij patiënten met mCSPC met
DNA-schadehersteldefecten.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510809-28-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het aantonen dat talazoparib in combinatie met enzalutamide superieur is ten
opzicht van placebo in combinatie met enzalutamide voor wat betreft de
verlenging van door de onderzoeker beoordeelde radiografische progressievrije
overleving (rPFS) bij deelnemers met mCSPC en DDR-deficiënties.
Het aantonen dat talazoparib in combinatie met enzalutamide superieur is ten
opzichte van placebo in combinatie met enzalutamide voor wat betreft de
verlenging van algehele overleving(OS) bij deelnemers met mCSPC en
DDR-deficiënties.
Het beoordelen van de antitumoractiviteit bij deelnemers met mCSPC met
DDR-deficiënties met betrekking tot het volgende:
* objectieve respons in meetbare wekedelenziekte
* duur van respons in meetbare wekedelenziekte
* Prostaatspecifieke antigeen (PSA)-respons
* tijd tot progressie van PSA
* tijd tot start van antineoplastische behandeling
* tijd tot eerste symptomatische skeletaandoening
* gebruik van opioïde voor pijn door prostaatkanker
Het beoordelen van de veiligheid van talazoparib en enzalutamide, gecombineerd
toegediend.
Het beoordelen van de farmacokinetiek (FK) van talazoparib en enzalutamide (en
de N-desmethylmetaboliet ervan), wanneer gecombineerd toegediend.
Het beoordelen van de volgende door de deelnemer gemelde resultaten in elke
behandelingsgroep bij deelnemers met mCSPC met DDR-deficiënties:
* pijnsymptomen
* resultaten inzake kankerspecifieke algemene gezondheidstoestand/QoL,
functioneren en symptomen;
* algemene gezondheidstoestand
* Het beoordelen van de volgende door de deelnemer gemelde resultaten in elke
behandelingsgroep bij deelnemers met mCSPC met DDR-deficiënties:
* pijnsymptomen
* resultaten inzake kankerspecifieke algemene gezondheidstoestand/QoL,
functioneren en symptomen;
* algemene gezondheidstoestand
Het beoordelen van het verband tussen ctDNA-last en resultaat.
Onderzoeksopzet
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd fase 3-onderzoek
Onderzoeksproduct en/of interventie
Geschikte deelnemers worden als volgt willekeurig toegewezen aan een van de 2 behandelingsgroepen: > talazoparib in combinatie met enzalutamide > placebocapsules die er hetzelfde uitzien als talazoparib-capsules in combinatie met enzalutamide
Inschatting van belasting en risico
-Lichamelijk onderzoek: Screening, dag 1, daarna bij elk bezoek
-Bloeddruk, polsslag en gewicht: Screening, dag 1, daarna bij elk bezoek
-12-kanaals-ecg: Screening, dan indien nodig
-Geef een speekselmonster, dag 1
-Invullen van 5 vragenlijsten (elektronisch): Dag 1 en bij elk bezoek. (kan ook
thuis worden gedaan)
-elektronisch invullen van pijnlogboek en pijnstillerslogboek: Dag 1, daarna
elke dag in de laatste 7 dagen voorafgaand aan elk bezoek
-elektronisch invullen van dosisdagboek: Dag 1, daarna dagelijks tot de patiënt
stopt met de onderzoeksbehandeling
-bloedafnames, maximaal 60 ml per keer: Elke 4 weken tot week 25, daarna elke 8
weken en elke 12 weken na het eerste jaar
- Tumorbiopsie kan tijdens het onderzoek worden uitgevoerd.
- CT-scan van borst, CT of MRI van buik en bekken, en botscan: 8 keer in het
eerste jaar, 4-5 keer in daaropvolgende jaren.
De blootstelling aan straling is vergelijkbaar met wat de deelnemer zou hebben
onder standaardzorg en zou geen belangrijk risico voor de gezondheid moeten
vormen.
-Vanwege het mogelijke risico van werking op het sperma moet een geschikte
anticonceptiemethode worden gebruikt vanaf de screening en verder gedurende ten
minste 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksmiddel
De talazoparib-doses die in combinatie met enzalutamide worden gebruikt in dit
protocol, worden ondersteund door niet-klinische onderzoeken, veiligheids- en
PK-gegevens uit deel 1 van het TALAPRO-2-onderzoek, fase 1-3-onderzoeken bij
deelnemers met gevorderde maligniteiten en onderzoeken bij deelnemers met mCRPC
met DDR-deficiëntie. Enzalutamide wordt op grote schaal gebruikt voor de
behandeling van verschillende stadia van prostaatkanker en heeft een goed
vastgesteld veiligheidsprofiel. Talazoparib is goedgekeurd voor de behandeling
van patiënten met gemetastaseerde HER2-negatieve borstkanker en gBRCA
1/2-mutaties. Daarnaast heeft het antitumoractiviteit aangetoond bij patiënten
met solide tumoren (d.w.z. eierstok-, peritoneaal, van de alvleesklier) met
BRCA1/2-mutaties. Er zijn in het TALAPRO-1-onderzoek antitumorresponsen
aangetoond bij mCRPC met DDR-deficiëntie.
De verwachte bijwerkingen van talazoparib zijn myelosuppressie,
gastro-intestinale toxiciteit, vermoeidheid en alopecia. De activiteit van
talazoparib als monotherapie en in combinatie met andere middelen wordt
momenteel beoordeeld bij meerdere indicaties.
Tot slot heeft de klinische ervaring met talazoparib bij verschillende kankers
aangetoond dat talazoparib over het algemeen goed wordt verdragen. De AE*s in
verband met talazoparib zijn detecteerbaar via routinematige laboratorium- en
klinische controle en kunnen worden behandeld door onderbreking van de dosis,
dosisverlaging en standaard ondersteunende zorg.
Op basis van de cumulatieve veiligheidsgegevens en het mogelijke voordeel dat
door het werkingsmechanisme van talazoparib wordt behaald, is klinische
ontwikkeling van talazoparib in combinatie met enzalutamide voor de behandeling
van mCSPC met DDR-deficiëntie gerechtvaardigd.
Publiek
Hudson Boulevard East 66
New York NY 10001
US
Wetenschappelijk
Hudson Boulevard East 66
New York NY 10001
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Deelnemers komen alleen in aanmerking voor opname in het onderzoek als alle
volgende criteria van toepassing zijn: Leeftijd en geslacht: 1. Mannelijke
deelnemers ten minste 18 jaar oud bij screening (zie bijlage 9 van het protocol
voor Japan en de Republiek Korea) Type deelnemer en ziektekenmerken: 2.
Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder
neuro-endocriene differentiatie, kleincellige of zegelringcelkenmerken. Indien
de deelnemer geen voorafgaande histologische diagnose heeft, dan moet bij de
basislijn een nieuwe biopsie gebruikt worden om de diagnose te bevestigen en
kan dat ook gebruikt worden om biomarkeranalyse te ondersteunen. 3. Bevestiging
van DDR-genmutatiestatus (volgens de genen die zijn opgenomen in het
DDR12-paneel beschreven in Tabel 6) door prospectieve of historische analyse
(met voorafgaande goedkeuring van de sponsor) van bloed (vloeibare biopsie)
en/of de novo of gearchiveerd tumorweefsel met behulp van FoundationOne Liquid
CDx® of FoundationOne CDx®. 4. Bereid zijn om tumorweefsel te verstrekken,
indien beschikbaar (de novo of gearchiveerd), voor retrospectieve moleculaire
profileringsanalyse, indien niet reeds verstrekt als onderdeel van
inclusiecriterium 3. 5. Tenzij verboden door lokale regelgeving of beslissing
van de ethische commissie, toestemmen met afname van een speekselstaal voor
retrospectieve sequentie*ring van dezelfde DDR-genen die getest werden in het
tumorweefsel en bloed (vloeibare biopsie), of een deelgroep daarvan, en te
dienen als kiembaancontrole bij het identificeren van tumormutaties. 6. Lopende
ADT met een GnRH-agonist of -antagonist voor deelnemers die: geen bilaterale
orchiectomie hebben ondergaan, moet eerder worden gestart randomisatie en moet
gedurende het hele onderzoek worden voortgezet. 7. Metastatische
prostaatkanker, gedocumenteerd door een positieve botscan (voor botziekte) of
metastatische laesies op CT- of MRI-scan (voor zacht weefsel). Deelnemers bij
wie de ziekte zich uitzaait tot regionale lymfeklieren in het bekken komen niet
in aanmerking. Opmerking: een bevinding van een superscan bij de baseline vormt
grond tot uitsluiting. Toegestane eerdere behandelingen: 8.Opmerking:
voorafgaande behandeling van mCSPC met docetaxel is niet meer toegestaan. 9.
Behandeling met oestrogenen, cyproteronacetaat of eerste generatie
anti-androgenen is toegestaan tot aan de randomisatie. 10.Andere eerdere
therapie toegestaan voor mCSPC; <=3 maanden ADT (chemisch) of chirurgisch) met
of zonder goedgekeurde NHT in mCSPC (dwz abirateron + prednison, apalutamide of
enzalutamide), indien nodig voorafgaand aan: randomisatie zonder radiografisch
bewijs van ziekteprogressie of stijgende PSA-waarden voorafgaand aan dag 1. 11.
De deelnemer kan palliatieve bestraling of chirurgie hebben ondergaan voor
symptomatische controle secundair aan prostaatkanker, die ten minste 2 weken
voorafgaand aan randomisatie moet zijn voltooid. 12. ECOG-prestatieniveau van 0
of 1 (zie bijlage 11). 13.Adequate orgaanfunctie binnen 28 dagen voor het
eerste onderzoek behandeling op dag 1, gedefinieerd door het volgende: * ANC
>=1500/µl, bloedplaatjes >=100,000/µl of hemoglobine >=9 g/dl (mag geen
groeifactoren of bloedtransfusies gekregen hebben binnen 14 dagen voorafgaand
aan het uitvoeren van de hematologische laboratoriumtests bij de screening). *
Totaal serumbilirubine <1,5 keer de bovengrens van de normale waarde (upper
limit of normal, ULN) (<3 × ULN voor deelnemers gedocumenteerd syndroom van
Gilbert of bij wie onrechtstreekse bilirubineconcentraties een verhoging
suggereren die niet aan de lever te wijten is). * AST of ALT <2,5 × ULN (<5 ×
ULN als leverfunctieafwijkingen het gevolg zijn van levermetastasen). *
Albumine >2,8 g/dl. * eGFR >=30 ml/min/1,73 m2 volgens de MDRD-vergelijking,
(zie bijlage 10). 14.Seksueel actieve deelnemers die naar de mening van de
onderzoeker in staat zijn te ejaculeren, moeten ermee instemmen een condoom te
gebruiken wanneer ze seks hebben met een partner (vrouw of man) vanaf het
moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot 4 maanden na de
laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (of, als talazoparib/placebo meer
dan een maand eerder is gestopt dan met enzalutamide, tot 3 maanden na de
laatste dosis enzalutamide). Moet er ook mee instemmen dat een vrouwelijke
partner in de vruchtbare leeftijd een aanvullende, zeer effectieve vorm van
anticonceptie gebruikt (rubriek 5.3 van de protocol) vanaf het moment van de
eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot en met 4 maanden na de laatste
dosis van de onderzoeksbehandeling (of, als talazoparib/placebo meer dan een
maand eerder is gestopt dan enzalutamide, tot 3 maanden na de laatste dosis
enzalutamide) wanneer seks. 15. Moet ermee instemmen geen sperma te doneren
vanaf de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot 4 maanden na de laatste
dosis van de onderzoeksbehandeling (of, als talazoparib/placebo meer dan een
maand eerder is gestopt dan met enzalutamide, tot 3 maanden na de laatste dosis
van de enzalutamide). 16.Deelnemers die bereid en in staat zijn om te voldoen
aan alle geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests,
levensstijloverwegingen en andere studieprocedures, inclusief het kunnen
beheren van elektronische dagboeken. De PRO-beoordelingen hoeven niet te worden
ingevuld als een deelnemer de voor een specifieke vragenlijst beschikbare
taal/talen niet verstaat en/of de specifieke vragenlijst niet zelfstandig kan
invullen. Verdere opnamecriteria worden beschreven in het protocol.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek indien e*e*n of meer van de
volgende criteria van toepassing zijn: Medische aandoeningen: 1. Andere acute
of chronische medische [gelijktijdige ziekte, infectie, inclusief chronisch
stabiele HIV-, HBV- of HCV-infectie (zie bijlage 13 van het protocol), of
comorbiditeit] of psychiatrische aandoening, waaronder recente (in het
afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten/-gedrag of laboratoriumafwijking
die het vermogen van een deelnemer om deel te nemen aan het onderzoek
verstoort, het risico kan verhogen van een verband met deelname aan het
onderzoek of het toedienen van een studiebehandeling, of kan interfereren met
de interpretatie van onderzoeksresultaten, en, naar het oordeel van de
onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maken voor deelname aan het onderzoek.
HIV/HBV/HCV-testen zijn niet vereist, tenzij verplicht door de lokale
gezondheidsautoriteit. 2. Voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of eender
welke aandoening (zoals beoordeeld door de onderzoeker) die de deelnemer
vatbaar kan maken voor epileptische aanvallen (bijv. eerdere corticale
beroerte, significant hersentrauma), waaronder elke voorgeschiedenis van
verlies van bewustzijn of transie*nte ischemische aanval binnen 12 maanden
voorafgaand aan de randomisatie. 3. Zware operatie (zoals gedefinieerd door de
onderzoeker) binnen 2 weken voorafgaand aan de randomisatie. 4. Gekende of
vermoeden van uitzaaiing in de hersenen of actieve leptomeningeale ziekte. 5.
Symptomatische of nakende compressie van het ruggenmerg of cauda
equina-syndroom. 6. Eender welke voorgeschiedenis van MDS, AML of eerdere
maligniteiten, behalve voor de volgende: * carcinoom in situ of niet-melanome
huidkanker * een kanker die >=3 jaar voorafgaand aan randomisatie is
gediagnosticeerd en behandeld zonder daaropvolgend bewijs van recidief * een
kanker van American Joint Committee on Cancer stadium 0 of stadium 1 <3 jaar
voorafgaand aan randomisatie die naar het oordeel van de onderzoeker en de
sponsor een zeer kleine kans heeft op recidief. 7. Naar het oordeel van de
onderzoeker, eender welke klinisch significante maagdarmstelselaandoening die
invloed heeft op de absorptie. 8. Klinisch significante cardiovasculaire
ziekte, waaronder eender welke van de volgende: * myocardinfarct of
symptomatische cardiale ischemie binnen 6 maanden voorafgaand randomisatie *
congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV *
voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmiee*n (bijv.
aangehouden ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsade de
pointes) binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening * voorgeschiedenis van
hartblok van Mobitz II tweede graad of derde graad, tenzij er een permanente
pacemaker werd geplaatst * lage bloeddruk, zoals aangeduid door een systolische
bloeddruk van <86 mmHg bij de screening * bradycardie, zoals aangeduid door een
hartslag van <45 slagen per minuut op het elektrocardiogram bij de screening *
niet-gecontroleerde hoge bloeddruk, zoals aangeduid door een systolische
bloeddruk van >170 mmHg of een diastolische bloeddruk van >105 mmHg bij de
screening; deelnemers kunnen echter opnieuw gescreend worden indien een
afdoende controle van de bloeddruk werd bereikt 9. Actieve infectie met
COVID-19 gedetecteerd door een virale test of op basis van klinische diagnose
(zoals beoordeeld door de onderzoeker). Asymptomatische deelnemers zonder
detectie van actieve COVID-19, maar met positieve antilichaamtests, die wijzen
op eerdere infectie, zijn toegestaan. Eerdere/gelijktijdige behandeling: 10.
Eerdere ADT in adjuvant/neoadjuvant kader, waarbij de voltooiing van ADT minder
dan 12 maanden voorafgaand aan randomisatie was en de totale duur van ADT 36
maanden overschreed. 11. De deelnemer werd behandeld met systemische
glucocorticoi*den, aan meer dan het equivalent van 10 mg prednison per dag
binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, bedoeld voor de behandeling van
prostaatkanker. 12. Eender welke eerdere behandeling met DNA-beschadigende
cytotoxische chemotherapie (d.w.z. platinagebaseerde behandeling) binnen 5 jaar
voorafgaand aan randomisatie, behalve voor andere indicaties dan
prostaatkanker. 13. Voorafgaande behandeling met een PARPi of bekende of
mogelijke overgevoeligheid voor enzalutamide, een van de enzalutamide capsule
hulpstoffen of een hulpstoffen van talazoparib/placebocapsules. 14. Eerdere
behandeling in een kader met NHT, behalve zoals beschreven in inclusiecriterium
10. 15. Huidig gebruik van krachtige P-gp-remmers binnen 7 dagen voorafgaand
aan randomisatie. Voor een lijst van krachtige P-gp-remmers, zie rubriek 6.5
van het protocol. Eerdere/gelijktijdige ervaring met een klinisch onderzoek:
16. Behandeling met eender welke onderzoeksinterventie binnen 4 weken
voorafgaand aan randomisatie. Uitzondering: COVID-19-vaccins die zijn
goedgekeurd onder een autorisatie voor gebruik in noodgevallen (of
gelijkwaardig) kunnen zonder een uitwasperiode worden toegediend.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-510809-28-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-000248-23-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04821622 |
| CCMO | NL77466.100.21 |