PrimairEvalueren van bevestigd ORR van Trastuzumab deruxtecan bij proefpersonen met NSCLC met mutatie in epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) die zijn behandeld met doses van 5,4 en 6,4 mg/kg.Secundair- Evalueren van de klinische werkzaamheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Luchtwegneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire werkzaamheidseindpunt is bevestigd ORR, gedefinieerd als het deel
van de proefpersonen met CR of PR, bepaald door de geblindeerde onafhankelijke
centrale beoordeling (blinded independent central review, BICR) gebaseerd op
RECIST versie 1.1
Secundaire uitkomstmaten
- Bevestigd ORR als hierboven aangegeven aan de hand van beoordeling door de
onderzoeker op basis van RECIST v.1.1.
- DoR, gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste respons (CR of PR) aan de hand
van de BICR en beoordeling door de onderzoeker tot gedocumenteerde
tumorprogressie of overlijden om welke reden ook.
- DCR, gedefinieerd als het deel van de proefpersonen dat CR, PR of stabiele
ziekte (stable disease, SD) bereikt tijdens de onderzoeksbehandeling. DCR
gebaseerd op BICR en DCR gebaseerd op beoordelingen door de onderzoeker zullen
beide worden bepaald.
- PFS, gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de eerste
objectieve radiografische tumorprogressie of overlijden om welke reden ook,
gebaseerd op BICR en beoordeling door de onderzoeker.
- ORS, gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot overlijden
om welke reden ook.
- Ongewenste voorvallen (adverse events, AE's) waaronder TEAE's, ernstige
ongewenste voorvallen (serious adverse events, SAE's) en ongewenste voorvallen
van speciaal belang (adverse events of special interest, AESI's) die zullen
worden gegradeerd in overeenstemming met de Common Terminology Criteria for
Adverse Events (CTCAE) versie 5.0
- Bevindingen van lichamelijke onderzoeken met mogelijk de functionele status
(Performance Status, PS) volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG),
metingen van de vitale functies, oogheelkundige bevindingen, standaard
klinische-laboratoriumparameters, parameters van elektrocardiogram (ECG),
bevindingen van echocardiogram (echo)/MUGA-bevindingen (multi-gated
acquisition) en radiologische bevindingen.
- De PK-eindpunten zijn serumconcentraties van Trastuzumab deruxtecan, totaal
anti-HER2-antilichaam, en MAAA 1181a.
- Het immunogeniteitseindpunt omvat incidentie van ADA.
De door de proefpersoon gemelde uitkomsten (patient-reported outcomes, PRO's)
zijn:
- verandering ten opzichte van baseline in de scores op de schalen van de core
quality of life questionnaire (QLQ-C30) en de quality of life questionnaire for
lung cancer trials (QLQ-LC13) van de European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC)
- Tijd tot definitieve verslechtering van de EORTC QLQ-C30-scores
Achtergrond van het onderzoek
Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is een van de belangrijkste oorzaken van
aan kanker gerelateerde sterfte wereldwijd; goed voor ongeveer 18% van alle
sterfgevallen door kanker. Jarenlang is platina-gebaseerde chemotherapie de
hoeksteen van de behandeling van NSCLC in de eerste lijn. De 5-jaarsoverleving
met conventionele chemotherapie-regimes is echter ongeveer slechts 5%.
In de afgelopen jaren zijn verschillende gerichte therapieën goedgekeurd en
aanbevolen voor gebruik bij patiënten met gevorderd / gemetastaseerd NSCLC. Met
name de komst van gerichte therapieën voor specifieke driver-mutaties zoals
epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en immuuncontrolepuntremmers hebben de
vooruitzichten voor deze ziekte aanzienlijk veranderd. Ondanks recente
vorderingen echter, krijgt een aanzienlijk aantal gevorderde / gemetastaseerde
NSCLC-patienten uiteindelijk toch te maken met ziekteprogressie ondanks deze
behandelingen. Daarom bestaat er een onvervulde medische behoefte voor deze
proefpersonen.
Humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) activerende mutaties zijn gemeld
bij ongeveer 2% tot 3% van alle NSCLC-adenocarcinoompatiënten. In een fase
3-onderzoek met afatinib werd 4,9% (12 van 245) van de
plaveiselcel-NSCLC-patiënten hadden ook de HER2-mutatie
Resultaten van klinische onderzoeken suggereren een mogelijke rol van een
HER2-gericht antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) in NSCLC. Een onderzoek
met trastuzumab-emtansine (T-DM1) rapporteerde een objectief responspercentage
(ORR) van 44% bij patiënten met HER2-gemuteerd NSCLC.10 HER2-mutatie wordt ook
als een apart moleculair doelwit beschouwd, maar er zijn geen HER2-gerichte
therapieën goedgekeurd bij NSCLC.
Doel van het onderzoek
Primair
Evalueren van bevestigd ORR van Trastuzumab deruxtecan bij proefpersonen met
NSCLC met mutatie in epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) die zijn behandeld
met doses van 5,4 en 6,4 mg/kg.
Secundair
- Evalueren van de klinische werkzaamheid van Trastuzumab deruxtecan in doses
van 5,4 en 6,4 mg/kg per bevestigd ORR aan de hand van beoordeling door de
onderzoeker
- Evalueren van de klinische werkzaamheid van Trastuzumab deruxtecan in doses
van 5,4 en 6,4 mg/kg per bevestigd ORR aan de hand van beoordeling door de
onderzoeker
- Verder evalueren van de klinische werkzaamheid van Trastuzumab deruxtecan in
doses van 5,4 en 6,4 mg/kg per ziektecontrolepercentage (disease control rate,
DCR), progressievrije overleving (progression-free survival, PFS) en totale
overleving (overall survival, OS)
- Evalueren van de veiligheid van Trastuzumab deruxtecan in doses van 5,4 en
6,4 mg/kg.
- Evalueren van de farmacokinetiek (PK) en immunogeniteit van Trastuzumab
deruxtecan in doses van 5,4 en 6,4 mg/kg.
- Bepalen van symptomen, functioneren en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van
leven (health-related Quality of life, HRQoL) bij
proefpersonen die zijn behandeld met Trastuzumab deruxtecan in doses van 5,4 en
6,4 mg/kg.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, 2-armig, multicenter fase 2-onderzoek ter evaluatie
van de veiligheid en werkzaamheid van Trastuzumab deruxtecan in een dosering
van 5,4 of 6,4 mg/kg bij proefpersonen met HER2-gemuteerd NSCLC bij wie
ziekterecidief of -progressie is opgetreden tijdens of na ten minste één eerder
antikankerbehandelingsregime (tweedelijns of later, 2L+) dat een op platinum
gebaseerd chemotherapiemiddel moet hebben bevat. Het onderzoek is opgezet om
ongeveer 150 proefpersonen te randomiseren naar één van de volgende twee armen
in een verhouding van 2:1 om Trastuzumab deruxtecan te krijgen in een dosis van
respectievelijk 5,4 mg/kg om de 3 weken (Q3W) of 6,4 mg/kg Q3W. De randomisatie
zal worden gestratificeerd op proefpersonen die (i) eerdere behandeling met
'anti-programmed cell death receptor-1' (PD-1) en/of 'anti-programmed cell
death ligand 1' (PD-L1) kregen en (ii) proefpersonen die geen van beide kregen.
De behandelingstoewijzing zal geblindeerd blijven voor onderzoeksdeelnemers,
onderzoekers, personeel van het onderzoekscentrum (behalve de niet-geblindeerde
apotheker en andere niet-geblindeerde personeelsleden zoals nodig wordt geacht
om de blindering van de activiteiten in het centrum te handhaven), centrale
beeldvormingslezers en het Interstitial Lung Disease (ILD) Adjudication
Committee. De sponsor en de organisatie voor contractonderzoek (Contract
Research Organization, CRO) zijn niet geblindeerd voor de
behandelingstoewijzing van proefpersonen. De begindatum van het onderzoek is de
datum waarop de eerste proefpersoon het toestemmingsformulier (ICF) heeft
ondertekend. Een proefpersoon wordt gerandomiseerd wanneer de onderzoeker of
door de onderzoeker aangewezen persoon schriftelijke toestemming heeft
verkregen, heeft bevestigd dat er aan alle geschiktheidscriteria is voldaan en
dat alle screeningprocedures zijn voltooid.
De deelname van een proefpersoon aan het onderzoek wordt verdeeld in drie
perioden: screening, behandeling en follow-up (inclusief de follow-up van 40
dagen [40-D FUP] en de follow-up van de langetermijnoverleving [Long-Term
Survival Follow-Up, LTSFU]). De screeningperiode duurt maximaal 28 dagen (d) na
ondertekening van het toestemmingsformulier. Proefpersonen worden
gerandomiseerd nadat ze geschikt worden geacht en beginnen dan aan de
behandelingsperiode. Tussen de randomisatie en de eerste dosis van de
behandeling in het onderzoek zijn maximaal 7 dagen toegestaan. Proefpersonen
ondergaan om de 6 weken (Q6W) ± 1 week radiografische beoordeling van de
ziektestatus vanaf de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot
ziekteprogressie. De follow-upperiode begint na het stopzetten van het
onderzoeksmiddel, ongeacht de reden. Na voltooiing van het 40-D FUP-bezoek
zullen daaropvolgende LTSFU-bezoeken plaatsvinden met de volgende frequenties
om de overleving te beoordelen en informatie te verzamelen over
antikankerbehandelingen.
Zie afbeelding 1.1 van het onderzoeksprotocol voor het flowdiagram van het
onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen worden willekeurig aan een van de volgende behandelgroepen toegewezen: - Group 1, approximately 100 proefpersonen will receive 5.4 mg/kg of the study drug - Group 2, approximately 50 proefpersonen will receive 6.4 mg/kg of the study drug. Het onderzoeksmiddel zal eens per 3 weken via een infuus worden toegediend.
Inschatting van belasting en risico
De deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek duurt ongeveer 16 maanden.
Deze studie is opgedeeld in 4 periodes: een pre-screeningsfase, screeningsfase,
behandelfase en een follow-up fase (die ook een
lange termijn overleving omvat). In totaal zal de proefpersoon tijdens deze
studie ongeveer 22 keer het ziekenhuis bezoeken. Elk
bezoek duurt ongeveer 2 tot 4 uur. Zie paragraaf 1.3 van het protocol
(procedureoverzicht) voor meer informatie.
Tijdens deze bezoeken zullen de volgende tests en procedures plaatsvinden:
- Er worden vragen gesteld over de medische geschiedenis, demografische
gegevens en vragen m.b.t. de geschiktheid voor deelname.
- Meten van vitale functies / lichamelijk onderzoek (bijv. Bloeddruk, hartslag,
temperatuur en ademhalingsfrequentie), lengte, gewicht,
controle van uw zuurstofniveau)
- Oogtest
- Er worden bloed- en urinemonsters genomen voor verschillende tests.
- Zwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden.
- ECG
- ECHO / MUGA
- CT / MRI
- Tumorbiopsie
Indien nodig, ter beoordeling aan de onderzoeksarts:
- Botscan
- PET scan
- Longfunctietest
Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, worden beschreven in de
Investigator's Brochure en de informatiebrief voor de proefpersoon.
Publiek
Mount Airy Road 211
Basking Ridge NJ 07920
US
Wetenschappelijk
Mount Airy Road 211
Basking Ridge NJ 07920
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Moet geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor onderzoeksdeelname (zie
paragraaf 10.1.2 van het protocol) voordat er onderzoeksspecifieke procedures
of tests worden uitgevoerd.
2. Mannen of vrouwen >=18 jaar. (Volg de plaatselijke wettelijke vereisten als
de wettelijke leeftijd voor toestemming voor onderzoeksdeelname > 18 jaar is).
3. Pathologisch gedocumenteerd gemetastaseerd NSCLC met een bekende activerende
HER2-mutatie (raadpleeg de lijst met HER2-mutaties, zie tabel 10.2 van het
protocol). De HER2-mutatie moet gedocumenteerd zijn op basis van een
gearchiveerd of vers tumorweefselmonster dat is geanalyseerd door een door de
Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium
of equivalent laboratorium dat tests uitvoert volgens de norm voor goede
laboratoriumpraktijken (Good Laboratory Practice, GLP).
Opmerking: HER2-mutatie die alleen gedocumenteerd is op basis van een vloeibaar
biopt kan niet worden gebruikt voor inschrijving.
4. Proefpersonen die eerdere behandeling hebben gehad inclusief
platinumtherapie in de metastatische/lokaal gevorderde setting en die niet in
aanmerking komen voor curatieve operatie of bestraling. De proefpersoon moet
tijdens of na het laatste behandelingsregime progressie hebben vertoond of het
onderzoeksmiddel moet bij hem/haar zijn stopgezet vanwege onaanvaardbare
toxiciteit.
5. Aanwezigheid van ten minste 1 meetbare laesie bevestigd door BICR op basis
van RECIST versie 1.1.
6. Bereid en in staat zijn om een adequaat gearchiveerd tumorweefselmonster te
leveren. Een vers biopt is vereist als er geen gearchiveerd tumorweefselmonster
kan worden geleverd. Resectie en dikkenaaldbiopsie zijn acceptabel. Andere
weefselmonsters, zoals aspiraten met fijne naald of celblokken, zijn niet
acceptabel. Zie de laboratoriumhandleiding voor gedetailleerde instructies met
betrekking tot de aanlevering van weefsel.
7. Heeft PS volgens ECOG van 0 tot 1.
8. Heeft linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% binnen 28 dagen vóór
randomisatie.
9. Heeft adequate orgaanfunctie binnen 14 dagen vóór randomisatie (zie
aanvullende informatie int het protocol, paragraaf 5.1)
10. Heeft adequate behandelingsuitwassingsperiode vóór randomisatie, (zie
aanvullende informatie int het protocol, paragraaf 5.1)
11. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen
verwekken/krijgen, moeten ermee akkoord gaan om een zeer doeltreffende
anticonceptiemethode te gebruiken of geslachtsgemeenschap te vermijden tijdens
en na voltooiing van het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden voor
vrouwen en 4 maanden voor mannen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
Methoden die als zeer doeltreffende anticonceptiemethoden worden beschouwd,
worden beschreven in paragraaf 5.1 van het onderzoeksprotocol.
12. Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma laten invriezen of afstaan vanaf
de randomisatie en gedurende de gehele onderzoeksperiode, en ten minste 4
maanden na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel. Bewaring van sperma
dient te worden overwogen vóór randomisatie in dit onderzoek.
13. Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen afstaan of een eicelpunctie
ondergaan voor eigen gebruik vanaf het moment van de randomisatie en gedurende
de gehele onderzoeksbehandelingsperiode, en gedurende ten minste 7 maanden na
de laatste toediening van het onderzoeksmiddel. Vrouwelijke proefpersonen mogen
gedurende deze periode geen borstvoeding geven. Bewaring van eicellen kan
worden overwogen vóór randomisatie in dit onderzoek.
14. Levensverwachting van 3 maanden of meer.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Heeft een bekende driver-mutatie in de epidermale groeifactorreceptor
(EGFR), het BRAF- of MET exon 14-gen of een bekende anaplastische
lymfoomkinase- (ALK), ROS1-, RET- of NTRK-fusie.
2. Medische voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden vóór
randomisatie, symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart
Association klasse II tot IV. Proefpersonen met troponinespiegels boven ULN bij
screening (zoals gedefinieerd door de fabrikant), en zonder MI-gerelateerde
symptomen dienen een cardiologische raadpleging te krijgen vóór randomisatie om
MI uit te sluiten.
3. Heeft een gecorrigeerde QT-interval-verlenging (QTcF) > 470 msec (vrouwen)
of > 450 msec (mannen) gebaseerd op het gemiddelde van een ECG met 12
afleidingen in drievoud bij screening.
4. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor
steroïden nodig waren, heeft momenteel ILD/pneumonitis, of waar vermoede
ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door beeldvorming bij screening.
5. Heeft ruggenmergcompressie of klinisch actieve metastasen in het centraal
zenuwstelsel, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of heeft behoefte
aan therapie met corticosteroïden of anticonvulsiva om de symptomen daarvan
onder controle te brengen. Proefpersonen met klinisch inactieve
hersenmetastasen kunnen tot het onderzoek worden toegelaten. Proefpersonen met
behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en die geen
behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva vereisen, kunnen tot het
onderzoek worden toegelaten als zij hersteld zijn van het acute toxische effect
van radiotherapie. Er moeten minimaal 2 weken zijn verstreken tussen het einde
van de radiotherapie van de gehele hersenen en de randomisatie in het
onderzoek.
6. Heeft meerdere primaire maligniteiten binnen 3 jaar, behalve adequaat
gereseceerde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ-ziekte, of
andere curatief behandelde solide tumoren.
7. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op de
bestanddelen van het geneesmiddel of de onwerkzame bestanddelen van het
geneesmiddelproduct.
8. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere
monoklonale antilichamen.
9. Heeft een niet onder controle gebrachte infectie waarvoor intraveneuze
(i.v.) antibiotica, antivirale middelen of antimycotica vereist zijn.
10. Heeft drugsmisbruik of andere medische aandoeningen zoals klinisch
significante hart- of psychologische aandoeningen, die, naar de mening van de
onderzoeker, een belemmering kunnen vormen voor de deelname door de
proefpersoon aan het klinisch onderzoek of evaluatie van de resultaten van het
klinisch onderzoek.
11. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Proefpersonen
moeten vóór randomisatie op HIV worden getest als de plaatselijke voorschriften
of de institutionele beoordelingscommissie (institutional review board,
IRB)/onafhankelijke ethische commissie (independent ethics committee, IEC) dit
vereisen.
12. Bekende actieve klinisch relevante leverziekte (bv. actieve hepatitis B of
actieve hepatitis C), zoals proefpersonen met een serologische aanwijzing voor
virusinfectie binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1. Proefpersonen
die in het verleden een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) hebben
doorgemaakt of proefpersonen bij wie de HBV-infectie is verdwenen, zijn
geschikt indien ze negatief testen op hepatitis B-oppervlakteantigeen
(HBsAg[-]) en positief op hepatitis B-core-antigeen (anti-HBc[+]).
Proefpersonen die positief testen op antistoffen tegen hepatitis C (HCV), zijn
alleen geschikt indien de polymerasekettingreactie negatief voor HCV-RNA is.
13. Niet-verdwenen toxiciteit van eerdere therapie tegen kanker, gedefinieerd
als toxiciteit (anders dan alopecia) die nog niet verdwenen is tot graad <= 1 of
baseline. Opmerking: Proefpersonen kunnen worden toegelaten met chronische
toxiciteit van graad 2 (gedefinieerd als geen verergering tot > graad 2
gedurende ten minste 3 maanden vóór randomisatie en beheerst met behandeling
volgens de standaardzorg) waarvan de onderzoeker denkt dat deze verband houdt
met eerdere therapie tegen kanker, zoals:
a. Door chemotherapie geïnduceerde neuropathie
b. Vermoeidheid
c. Residuele toxiciteit van eerdere IO-behandeling: Endocrinopathieëen van
graad 1 of graad 2 die het volgende kunnen
omvatten:
• Hypothyroïdie/hyperthyroïdie
• Diabetes type I
• Hyperglykemie
• Bijnierinsufficiëntie
• Adrenalitis
• Hypopigmentatie van de huid (vitiligo)
14. Is zwanger, geeft borstvoeding, of is van plan om zwanger te worden.
15. Anderszins door de onderzoeker ongeschikt voor het onderzoek geacht.
16. Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten waaronder een
onderliggende longaandoening (bv. longembolie binnen drie maanden vóór
randomisatie in het onderzoek, ernstige astma, ernstige COPD, restrictieve
longziekte, pleura-effusie enz.).
17. Auto-immuunziekten, bindweefselziekten of inflammatoire aandoeningen (bv.
reumatoïde artritis, syndroom van Sjogren, sarcoïdose enz.) met gedocumenteerde
of vermoede betrokkenheid van de longen op het moment van de screening. Alle
informatie over de aandoening dient te worden vermeld in het eCRF voor
patiënten die tot het onderzoek worden toegelaten.
18. Eerdere volledige pneumonectomie
19. Is eerder behandeld met een middel, waaronder antibody-drug conjugates
(ADC*s), dat een chemotherapeuticum bevat dat gericht is op topo-isomerase I.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-003427-42-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04644237 |
| CCMO | NL76070.031.21 |