Zephyrus II: Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van pamrevlumab bij proefpersonen met idiopathische longfibrose (IPF)

Inclusiecriteria:
1. Leeftijd van 40 tot en met 85 jaar, aan het begin van de screening.
2. Diagnose van IPF, zoals gedefinieerd door de ATS/ERS/JRS/ALAT-richtlijnen
(Raghu 2018).
3. IPF-diagnose in de afgelopen 7 jaar met het begin ervan gedefinieerd als de
datum van de eerste in de medische voorgeschiedenis opgetekende diagnose van
IPF via HRCT en/of operatieve biopsie (SLB) of ander weefselmonster (bijv.
cryobiopsie).
4. Interstitiële longfibrose gedefinieerd door HRCT-scan bij screening, met
bewijs van >= 10% tot < 50% parenchymale fibrose (reticulatie) en < 25%
honingraat, in de hele long. OPMERKING: dit moet voorafgaand aan randomisatie
worden bevestigd door een onafhankelijke beoordelingsgroep voor radiologische
beeldvorming. Als een recente HRCT-scan beschikbaar is (binnen 3 maanden
voorafgaand aan screening), kan deze worden gebruikt voor screeningsdoeleinden,
op voorwaarde dat deze is ingediend en beoordeeld door de onafhankelijke
beoordelingsgroep voor radiologische beeldvorming, dezelfde beeldverkrijgende
parameters naleeft als worden beschreven in de Imaging Core Manual (ICM) en
gebruik maakt van dezelfde geaccrediteerde scanner of wordt uitgevoerd met
dezelfde modaliteit, als voor HRCT scans als in het onderzoek.
5. FVCpp-waarde >= 45% en <= 95% bij de screening en op dag 1 (voorafgaand aan
randomisatie).
6. Percentage diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) van
voorspelde en door Hb gecorrigeerde waarde van >= 25% en <= 90% bij de screening
(lokaal bepaald). Als er een DLCO binnen 3 maanden vóór de screening
beschikbaar is, kan deze voor screeningsdoeleinden worden gebruikt.
7. Zowel FVC- als DLCO-test dient representatief te zijn voor de aanwezige IPF
(d.w.z. moet verkregen zijn in afwezigheid van een acuut respiratoir voorval
(bijv. longinfectie, verkoudheid] of andere voorvallen waarvan bekend is dat ze
PFT-testresultaten beïnvloeden [bijv. gebroken rib, pijn op de borst, anders]).
8. Eerder behandeld met een goedgekeurde IPF-behandeling (d.w.z. pirfenidon of
nintedanib), maar minimaal 1 week voorafgaand aan screening stopgezet, tenzij
er geen behandeling beschikbaar is in het gastland. OPMERKING: geen
proefpersoon dient te stoppen met goedgekeurde behandeling voor het doel van
deelname aan dit onderzoek.
9. Mannelijke proefpersonen met partners die zwanger kunnen worden en
vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (onder wie diegenen die <1
jaar postmenopauzaal zijn) moeten een uiterst effectieve anticonceptiemethode
gebruiken conform de aanbeveling van de Clinical Trial Facilitation Group
(CTFG) (zie paragraaf 5.2.3 in het protocol voor bijzonderheden) tijdens de
uitvoering van het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, worden
gedefinieerd als:
a. postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als ten minste 12 maanden zonder
menstruatie, zonder een alternatieve medische oorzaak); bij vrouwen < 45 jaar
kan een hoog niveau van het follikelstimulerend hormoon (FSH) in het
postmenopauzale bereik worden gebruikt voor het bevestigen van een
postmenopauzale status bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of
hormoonvervangende behandeling gebruiken; OF
b. vrouwen die ten minste 6 weken voorafgaand aan de screening een
hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of
bilaterale tubaligatie/occlusie hebben ondergaan; OF
c. vrouwen met een aangeboren of verworven aandoening die zwangerschap voorkomt.
10. In staat tot het begrijpen en ondertekenen van een formulier voor
geïnformeerde toestemming.

Exclusiecriteria:
1. Eerdere blootstelling aan pamrevlumab.
2. Bewijs van significante obstructieve longziekte wegens een van de volgende
criteria: (1) verhouding geforceerde uitademingsvolume in 1 seconde/geforceerde
vitale capaciteit (FEV1/FVC) <0,70, of (2) mate van emfyseem groter dan de mate
van fibrose op de HRCT. OPMERKING: dit moet voorafgaand aan randomisatie worden
bevestigd door een onafhankelijke beoordelingsgroep voor radiologische
beeldvorming.
3. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
4. Roken binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening en/of niet bereid om
gedurende het onderzoek roken te vermijden.
5. Interstitiële longziekte (ILD) anders dan IPF, inclusief maar niet beperkt
eender welke andere vormen van idiopathische interstitiële longontstekingen;
longziekten in verband met blootstelling aan fibrogene middelen of andere
giftige stoffen of geneesmiddelen in de omgeving; andere vormen van
beroepsmatige longziekten; granulomateuze longziekten; longaderziekten;
systemische ziekten, waaronder vasculitis, besmettelijke ziekten en
bindweefselziekten. In gevallen van onzekere diagnose moet een serologische
test en/of beoordeling door het multidisciplinaire team worden uitgevoerd ter
bevestiging van de diagnose van IPF t.o.v. andere vormen van ILD.
6. Aanhoudende verbetering van de ernst van IPF in de 12 maanden voorafgaand
aan de screening, op basis van veranderingen in FVC, DLCO en/of HRCT-scans van
de borstkas.
7. Voorgeschiedenis van andere vormen van ademhalingsziekten, waaronder ziekten
of aandoeningen van de luchtwegen, longparenchym, pleurale ruimte, mediastinum,
diafragma of borstwand, welke, naar het oordeel van de onderzoeker, van invloed
kunnen zijn op het primaire protocoleindpunt of die in andere opzichten de
deelname van de proefpersoon aan het onderzoek zouden kunnen uitsluiten.
8. Medische aandoeningen (bijv. myocardinfarct/beroerte in de afgelopen 6
maanden) of logistieke uitdagingen die, naar het oordeel van de onderzoeker, de
gepaste deelname van de proefpersoon aan het onderzoek uitsluiten.
9. Slecht beheerd chronisch hartfalen (NYHA klasse 3 of hoger); klinische
diagnose van cor pulmonale waarvoor specifieke behandeling vereist is; of
ernstige pulmonaire arteriële hypertensie die specifieke behandeling vereist
die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan
het onderzoek zouden uitsluiten.
10. Klinisch belangrijke afwijkende laboratoriumwaarden (waaronder
serumcreatinine >= 1,5 x de bovengrens van normaal [ULN], hemoglobine (Hb) < 10
g/dl, witte bloedcellen < 3000/mm3, bloedplaatjes minder dan 100.000/mm3,
totaal bilirubine in het serum > 1,5 x ULN, alanine-aminotransferase (ALAT) of
aspartaataminotransferase (ASAT) in het serum >= 2 x ULN of alkalische fosfatase
in het serum >= 2 x ULN , met inbegrip van ziekenhuisopname als gevolg van acute
IPF-exacerbatie binnen 4 weken vóór of tijdens de screening.
11. Voortdurende acute IPF-exacerbatie of vermoeden van een dergelijk proces
tijdens de screening of randomisatie.
12. Grote kans op een longtransplantatie (naar het oordeel van de onderzoeker)
binnen 6 maanden na dag 1.
13. Gebruik van experimentele geneesmiddelen of niet-goedgekeurde behandelingen
of deelname aan een klinisch onderzoek met een nieuw onderzoeksgeneesmiddel in
de 30 dagen voorafgaand aan de screening.
14. Dagelijks gebruik van een PDE-5-remmers (bijv. sildenafil, tadalafil),
behalve voor de behandeling van ernstige pulmonale arteriële hypertensie.
15. Enige huidige maligniteit (dit omvat geen plaatselijke kanker, zoals
basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid). Enige voorgeschiedenis van
maligniteit die waarschijnlijk zou resulteren in overlijden en die aanzienlijke
medische of chirurgische interventie zou vereisen in het komend jaar.
16. Voorgeschiedenis van allergische of anafylactische reacties op menselijke,
gehumaniseerde, chimerische of muriene monoklonale antilichamen , met inbegrip
van ziekenhuisopname als gevolg van acute IPF-exacerbatie binnen 4 weken vóór
of tijdens de screening.
17. Eender welke aandoening (buiten IPF) die waarschijnlijk zou leiden tot het
overlijden van de patiënt binnen het komende jaar.
18. Een acute infectie waarvoor een of meer van het volgende nodig was:
a. Ziekenhuisopname voor >= 24 uur binnen vier weken voorafgaand aan of tijdens
de screening
b. Behandeling met antibiotica (i.v., i.m., oraal of geïnhaleerd) binnen vier
weken voorafgaand aan of tijdens de screening
c. Actieve of recente (<= 4 weken voorafgaand aan randomisatie) infectie van de
bovenste of onderste luchtwegen
d. Actieve tuberculose waarvoor behandeling nodig was binnen 12 maanden
voorafgaand aan de screening
19. Bekende voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, waaronder maar niet
uitsluitend een hiv-infectie.
20. Ontvangst van een levend/verzwakt vaccin binnen de vier weken voorafgaand
aan randomisatie.
21. Chronische behandeling met een van de volgende middelen binnen vier weken
of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan
randomisatie, mits gebruikt voor de behandeling van IPF:
a. Immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën (bijv. azathioprine,
ciclosporine A, cyclofosfamide, D-penicillamine, interferon-gamma,
tumornecrosefactor-α antagonisten)
b. Cytotoxische geneesmiddelen (bijv. colchicine)
22. De onderzoeker is van oordeel dat de proefpersoon om welke reden dan ook
niet in staat zou zijn om volledig deel te nemen aan het onderzoek en dit te
voltooien, waaronder onvermogen om de onderzoeksprocedures en behandeling na te
leven, verslaving of eender welke andere relevante medische of psychiatrische
aandoeningen.
23. Landspecifieke criteria (alleen Tsjechië): positief resultaat van een
screeningtest op tuberculose (TB) die binnen 6 maanden voorafgaand aan de
screening voor het onderzoek is uitgevoerd. De TB-test kan lokaal worden
verricht.