Een open-label vervolgonderzoek naar ISIS 721744 bij patiënten met erfelijk angio-oedeem

HAE is een zeldzame genetische afwijking die wordt gekenmerkt door periodes
waarin de huid plaatselijk opzet, pijnlijke aanvallen
van buikpijn en soms aanvallen van strottenhoofdkramp voorkomen die
levensbedreigend kunnen zijn. Er zijn 3 vormen van HAE.
HAE type 1 en HAE type 2 worden veroorzaakt door een autosomaal dominante
mutatie in het SERPING1 gen, resulterend in
afnemende levels van C1-INH (HAE-1) of een niet-functionerende vorm van dit
eiwit (HAE-2) (Bissler et al. 1997). De derde vorm
van HAE wordt geassocieerd met normale levels en functie van C1-INH
(HAE-nC1-INH). Deze vorm wordt gecatagoriseerd in 4
subtypes, met een specifieke genetische mutatie in het factor XII gen, het
plasminogeen gen of het angiopoietine-1 gen, of door een
onbekende oorzaak (Maurer et al. 2018).
Uitgebreid bewijs uit in vitro en in vivo onderzoeken ondersteunt de sleutelrol
van bradykinin (BK) in HAE aanvallen, alhoewel de
link tussen HAE-NC1-INH met BK minder sterk is (Zuraw and Christiansen 2016).
De heterogeniteit van de patienten populatie, het
gebrek aan diagnostische tests en het feit dat specifieke genetische mutaties
enkel gedeeltelijk samenhangen met het ontstaan van
dit type HAE, kan de diagnose HAE nC1 INH belemmeren. Recent is het verschil
tussen BK-geassocieerd angio-oedeem en
histamine-geassocieerd angio-oedeem aangetoond met een
drempelwaarde-stimulerende kallikrein activiteit essay (Lara*Marquez
et al. 2018). Deze techniek zou daarom bij kunnen dragen aan de identificatie
van HAE nC1 INH patienten die baat zouden kunnen
hebben bij het remmen van de contact activatie pathway.
In dit onderzoek wordt gekeken naar het onderzoekmiddel ISIS 721744. Als
prekallikreine, een enzym dat door de lever wordt
geproduceerd, vrijkomt in de bloedbaan kan dit tot HAE-aanvallen leiden. Het
onderzoeksmiddel is gemaakt om de hoeveelheid
prekallikreine die in uw lever gemaakt wordt, te verlagen. Het onderzoek dient
om te bepalen of een afname van de hoeveelheid
prekallikreïne het aantal HAE-aanvallen doet afnemen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-517249-15-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
Beoordelen van de veiligheid van verlengde dosering en alternatieve dosering
en/of doseringsfrequentie met ISIS 721744 bij patiënten met HAE
Secundaire doelstelling:
Beoordelen van de werkzaamheid van verlengde dosering en alternatieve dosering
en/of doseringsfrequentie met ISIS 721744 bij patiënten met HAE
Aanvullende/Verkennende doelstellingen:
Beoordelen van de effecten van ISIS 721744 op plasma prekallikreïneniveaus
(PKK), plasma-pro-enzymactivering en gesplitste hoogmoleculaire
kininogeenniveaus (cHK).
Beoordelen van de effecten van ISIS 721744 op de eindpunten van klinische en
angio-oedeemkwaliteit van leven (AE-QoL).
Beoordelen van de PK-blootstelling in de loop van de tijd.

Sub-studie:
Beoordelen van het effect van chronische toediening van ISIS 721744 op
bloedplaatjes functie.

Multi-center / (in) meerdere centra open-label vervolgonderzoek met ISIS 721744.
Behandeldosisperiode 1 (Vaste toedieningsperiode): Alle patiënten krijgen elke
4 weken en gedurende ten minste 12 weken een subcutane (SC) injectie met ISIS
721744 (80 mg).
Behandeldosisperiode 2 (Flexibele toedieningsperiode): Als de patiënt tijdens
de behandelperiode 2 gedurende >= 12 weken na de start van deelname aan dit
OLE-onderzoek aanvalsvrij is, kan de onderzoeker starten met een overstap naar
elke 8 weken 80 mg ISIS 721744. De overstap kan beginnen bij elk bezoek aan
het onderzoekscentrum, beginnend bij week 17. Als bij een dosering van 80 mg
elke 8 weken de symptomen van patiënten onvoldoende onder controle zijn, kan de
dosering teruggaan naar 80 mg elke 4 weken. Voor patiënten die niet >= 12 weken
aanvalsvrij zijn, kan de onderzoeker starten met overstappen op elke 4 weken
100 mg ISIS 721744. De overstap kan beginnen bij elk bezoek aan het
onderzoekscentrum, beginnend bij week 17. Als patiënten verdraagbaarheids- of
veiligheidsproblemen ontwikkelen, kan de dosis weer teruggebracht worden op
elke 4 weken 80 mg.
Na voltooiing van de behandelperiode van 52 weken (Jaar 1), is er de
mogelijkheid om deel te nemen aan een Behandeling Verlenings Periode (tot
mogelijk 156 weken extra; Jaar 2, Jaar 3 en Jaar 4. Er is een follow-upperiode
van 12 weken na Jaar 1, Jaar 2, Jaar 3 of Jaar 4.
Gedurende het onderzoek is het gebruik van acute geneesmiddelen (uit plasma
bereid of recombinant C1-INH-concentraat, BK2-receptorantagonist of
kallikreïneremmer) voor de behandeling van aanvallen van angio-oedeem
toegestaan indien medisch geïndiceerd. Patiënten kunnen worden behandeld met
*on demand*-therapie zoals bepaald door hun behandeld arts.

De totale onderzoeksduur is 64 weken, met 52 weken voor de behandelperiode en 12 weken voor de follow-up. Er is de mogelijkheid om deel te nemen aan de Behandeling Verlenings Periode (tot 156 weken extra). De follow-up periode van 12 weken worden uitgevoerd nadat de patient de behandeling heeft afgerond. Alle patiënten krijgen elke 4 weken en gedurende ten minste 12 weken een behandeling met ISIS 721744 (80 mg). Na afronding van de behandperiode 1 en het doorgaan in de Behandeling Verlenging Periode kunnen de patiënt en de onderzoeker (in overleg met de medisch toezichthouder van de opdrachtgever) beslissen welke optie wordt gekozen: Optie 1: Patiënten gaan door met elke 4 weken 80 mg ISIS 721744 Optie 2: Voor patiënten die gedurende >= 12 weken na de start van deelname aan dit OLE-onderzoek aanvalsvrij zijn, kan de onderzoeker starten met een overstap naar elke 8 weken 80 mg. De overstap kan beginnen bij elk bezoek aan het onderzoekscentrum, beginnend bij week 17. Als bij een dosering van 80 mg elke 8 weken de symptomen van patiënten onvoldoende onder controle zijn, kan de dosering teruggaan naar 80 mg elke 4 weken. Optie 3: Voor patiënten die niet >= 12 weken na de start van deelname aan dit OLE-onderzoek aanvalsvrij zijn, kan de onderzoeker starten met overstappen op elke 4 weken 100 mg ISIS 721744. De overstap kan beginnen bij elk bezoek aan het onderzoekscentrum, beginnend bij week 17. Als patiënten verdraagbaarheids- of veiligheidsproblemen ontwikkelen, kan de dosis weer teruggebracht worden op elke 4 weken 80 mg.

Belasting: Tijdens het onderzoek worden patienten gevraagd om 16 keer naar het
onderzoekscentrum te komen.
Alle patiënten krijgen elke 4 weken en gedurende ten minste 12 weken een
behandeling met ISIS 721744 (80 mg). ISIS 721744 zal worden toegediend als een
s.c. injectie in de buik, dij of de buitenzijde van de bovenarm. Aan het eind
van deze periode zijn er drie opties:
Optie 1: Patiënten gaan door met elke 4 weken 80 mg ISIS 721744
Optie 2: Overstap naar elke 8 weken 80 mg. De overstap kan beginnen bij elk
bezoek aan het onderzoekscentrum, beginnend bij week 17. Als bij een dosering
van 80 mg elke 8 weken de symptomen van patiënten onvoldoende onder controle
zijn, kan de dosering teruggaan naar 80 mg elke 4 weken.
Optie 3: Overstappen op elke 4 weken 100 mg ISIS 721744. De overstap kan
beginnen bij elk bezoek aan het onderzoekscentrum, beginnend bij week 17. Als
patiënten verdraagbaarheids- of veiligheidsproblemen ontwikkelen, kan de dosis
weer teruggebracht worden op elke 4 weken 80 mg.

Gedurende de hoofdstudie (jaar 1) en verlengingsperiode (jaar 2, jaar 3 en jaar
4) zullen er vragen worden gesteld over uw gezondheid en medicijngebruik. Er
zal een vragenlijst over kwaliteit van leven worden afgenomen. Daarnaast wordt
de geschiedenis van HAE-aanvallen bijgehouden en houden patienten dagelijks
HAE-aanvallen bij door middel van een vragenlijst. Bovendien informeren
patienten de arts met betrekking tot eventuele bijwerkingen die optreden. Er
wordt lichamelijk onderzoek gedaan, er worden ECGs gemaakt en het gewicht en
vitale functies worden bijgehouden. Urine en bloed worden onderzocht om
geschiktheid voor deelname aan de studie te bepalen, de algehele gezondheid en
van de patient te controleren en te testen op zwangerschap, farmacodynamiek,
farmocokinetiek, ontstekingsmarkers en antilichamen te meten.

Risico's: Mogelijke bijwerkingen van het studiegeneesmiddel en de
onderzoeksprocedures