Omkering van opioid-geinduceerde ademdepressie met behulp van opioidantagonisten - een studie in opioid-naive vrijwilligers en chronische opioid gebruikers.

De opioïdencrisis heeft wereldwijd aanzienlijke sociaal-economische gevolgen,
maar vooral in de VS stijgt het aantal opioïdengerelateerde sterfgevallen
enorm. Sterfgevallen door opioïden zijn het gevolg van ademhalingsdepressie die
wordt veroorzaakt door de activering van µ-opioïdreceptoren die tot expressie
komen op het oppervlak van neuronen in de ademhalingscentra van de hersenstam.
Activering van deze opioïdereceptoren door zowel illegale opioïden als opioïden
op recept kan ademhalingsproblemen veroorzaken, die bij veel mensen van korte
duur zijn of terugkeren naar de normale ademhalingsactiviteit. Bij sommige
personen, vaak als gevolg van een onderliggende ziekte, een overdosis opioïden
of de combinatie van opioïdengebruik met andere centraal depressieve medicijnen
(zoals slaapmedicatie of alcohol), gaat de verminderde ademhaling over in
onregelmatige (of cyclische) ademhaling en uiteindelijk in apneu (de volledige
stoppen van de ademhaling). Dit kan leiden tot cardiorespiratoire collaps en
uiteindelijk de dood.3
De meest effectieve behandeling van door opioïden geïnduceerde
ademhalingsdepressie is behandeling met opioïdreceptorantagonisten, met name
naloxon.3,6 Naloxon is een competitieve opioïdreceptorantagonist die in staat
is ritmische ademhalingsactiviteit te reactiveren, ook al zijn de optimale
omstandigheden voor effectief gebruik ervan in de praktijk beperkt.
levensomstandigheden (of straatomstandigheden) blijven onbekend.3 We hebben
eerder het vermogen van intraveneus naloxon onderzocht om door opioïden
geïnduceerde ademhalingsaandoeningen bij gezonde vrijwilligers om te keren
onder experimentele omstandigheden, dat wil zeggen tijdens het inademen van
kooldioxide.4,7 Dit werd gedaan om het effect van naloxon en leidt wel tot
relevante en bruikbare farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD)
gegevens, maar staat ver af van de praktijkomstandigheden van opioïdenoverdoses
bij chronische opioïdenmisbruikers en het gebruik van andere toedieningsroutes
dan intraveneus, b.v. intranasaal en nalmefeen in tegenstelling tot naloxon, of
intramusculaire routes. Zoals gepresenteerd op onderzoeksbijeenkomsten heeft de
FDA, onder supervisie van David Strauss, onze eerdere experimentele gegevens in
simulatiestudies gebruikt om naloxondoses te modelleren om de fenylpiperidines
fentanyl en derivaten om te keren. Deze simulaties waren echter gebaseerd op
(intraveneuze) experimentele gegevens en niet onder reële omstandigheden en
werden niet uitgevoerd bij chronische opioïdengebruikers.

Omdat het belangrijk is om het vermogen van naloxon en nalmefeen te bestuderen
om door opioïden geïnduceerde ademhalingsdepressie om te keren onder reële
omstandigheden veroorzaakt door krachtige opioïden, hebben we een reeks
experimenten ontworpen om het vermogen van intranasaal en intramusculair
naloxon en intraveneus nalmefeen om ademhalingsdepressie om te keren te
bestuderen. depressie veroorzaakt door twee krachtige opioïden, fentanyl en
sufentanil, omgekeerd door intranasaal naloxon (in jaar 1) en fentanyl en
sufentanil, omgekeerd door intramusculair intraveneus naloxon en nalmefeen (in
jaar 2). Er worden onderzoeken uitgevoerd bij vrijwilligers zonder
onderliggende ziekte en bij chronische opioïdengebruikers. We zullen de
ventilatie, het uitgeademde CO2, de pupildiameter en de
geneesmiddelconcentraties in plasma meten onder reële omstandigheden, dat wil
zeggen zonder aanvullende inhalatie van kooldioxide. In deze studie bootsen we
een overdosis opioïden na onder stabiele en streng gecontroleerde
omstandigheden door het opioïd te titreren tot een ventilatiedepressie van
40-60%. Vervolgens wordt naloxon meerdere keren toegediend om het effect ervan
op de door opioïden beïnvloede ventilatie te karakteriseren. Belangrijk is dat
we de ademhalingsvariabelen continu zullen meten op adem-tot-adem-basis,
terwijl de pupildiameter en plasmaconcentratie regelmatig worden gemeten,
waardoor de effecten (ventilatie en pupildiameter) en effecten nauwkeurig
kunnen worden afgestemd op de plasmaconcentratie.

De onderzoeken in de twee populaties (gezonde proefpersonen en chronische
opioïdengebruikers) zullen een tweearmig, gekruist en gerandomiseerd ontwerp
hebben:

- In het eerste onderzoek (jaar 1) worden alle proefpersonen tweemaal getest,
met een tussenpoos van minimaal één week. Tijdens bezoek 1 zal het effect van 4
mg intranasaal naloxon worden getest tijdens door fentanyl of sufentanil
geïnduceerde ademhalingsdepressie met 2 toedieningen gedurende een bepaalde
periode (4-5 uur); bij bezoek 2 zal het effect van 4 mg intranasaal naloxon
worden getest tijdens door fentanyl of sufentanil geïnduceerde
ademhalingsdepressie met 2 toedieningen gedurende een bepaalde periode (4-5
uur). Als het eerste bezoek fentanyl is, zal het tweede bezoek sufentanil zijn
en omgekeerd. Aan het einde van elk experiment zal 0,4 mg naloxon intraveneus
worden toegediend om het effect ervan op de ventilatie te bepalen en om
berekening van de intranasale biologische beschikbaarheid van naloxon mogelijk
te maken.

- In het tweede onderzoek (jaar 2) worden alle proefpersonen tweemaal getest,
met minimaal een week tussen de bezoeken. Tijdens bezoek 1 zal het effect van
een oplopende intraveneuze dosis nalmefene of intraveneus naloxon 2 mg
intramusculair naloxon worden getest tijdens door sufentanilfentanyl
geïnduceerde ademhalingsdepressie met maximaal 4 of 513 toedieningen in de loop
van de tijd (2-31 uur); bij bezoek 2 zal het effect van een oplopende dosis van
2 mgan intraveneus nalmefeen of intraveneus naloxon intramusculair naloxon
worden getest tijdens door fentanyl geïnduceerde ademhalingsdepressie met
maximaal 4 of 513 toedieningen in de loop van de tijd (2-31 uur). De volgorde
van de bezoeken is opeenvolgend: eerst het fentanylonderzoek en vervolgens het
sufentanilonderzoek. Aan het einde van elk experiment zal 0,4 mg naloxon
intraveneus worden toegediend om het effect ervan op de ventilatie te bepalen
en om berekening van de intramusculaire biologische beschikbaarheid van naloxon
mogelijk te maken.

De keuze van de twee opioïden is gebaseerd op hun farmacokinetische
eigenschappen. Terwijl fentanyl een t*koff van 2 minuten heeft, is de t*koff
van sufentanil gelijk aan 10 minuten. De koff bepaalt de affiniteit van het
opioïde voor de receptor; hoe langer de t*koff is, hoe moeilijker het omkeren
door naloxon is. Naast buprenorfine zijn fentanyl en sufentanil de opioïden met
het grootste verschil in t*koff voor alle klinisch beschikbare opioïden.

De verzamelde gegevens (ventilatie, end-tidal PCO2, pupildimeter, concentratie
opioïde en concentratie naloxon en nalmefeen) zullen worden geanalyseerd met
behulp van een populatiemodelleringsbenadering om betrouwbare
farmacokinetische-farmacodynamische gegevens te verkrijgen die een nauwkeurige
beschrijving van door opioïden geïnduceerde ademhalingsdepressie en naloxon/
door nalmefene geïnduceerde ademhalingsstimulatie, door opioïden en
naloxon/nalmefene geïnduceerde veranderingen in de pupildiameter, en door
opioïden en naloxon/nalmefene geïnduceerde veranderingen in de
ontwenningsverschijnselen. .

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518041-16-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van de onderzoeken is meervoudig:
1. Beschrijven van de farmacokinetiek van intraveneus toegediende fentanyl en
sufentanil;
2. Het beschrijven van de farmacodynamiek van intraveneus toegediende fentanyl
en sufentanil (belangrijke modelparameters omvatten
receptor-equilibratieconstanten kon en koff en t*ke0, de
evenwichtshalfwaardetijd op de bloed-effectplaats van het opioïde) voor
ademhalingsdepressie en miosis (vermindering van de pupilgrootte). ).
3. Beschrijven van de farmacokinetiek van intranasaal en intraveneus naloxon en
intraveneus nalmefeen;
4. Het beschrijven van de farmacodynamiek van intranasaal en intramusculair
naloxon in zijn vermogen om ademhalingsdepressie en miosis om te keren
(belangrijke modelparameters zijn onder meer C50, een maatstaf voor de potentie
en t*ke0).
5. Ten slotte zullen de resultaten van deze onderzoeken ons in staat stellen
simulatiestudies uit te voeren gericht op het optimaliseren van
doseringsregimes voor intranasaal en intramusculair naloxon bij personen die
een overdosis fentanyl en sufentanil hebben gekregen, met ademhalingsdepressie
variërend van matig tot ernstig. Zie quaddiagram.
6. Daarnaast zullen we bepalen of de dynamiek van de surrogaatbiomarker, de
pupildiameter, ademhalingsdepressie nabootst en daarom kan worden gebruikt bij
de ontwikkeling van nieuwe opioïde antagonisten, en andere toedieningsroutes
van huidige en nieuwe omkeermiddelen bestuderen.

Open label gerandomiseerde cross-over studie

Toediening van een opiaat en een opiaat antagonist

In deze farmacokinetisch-farmacodynamische modelstudie wordt het effect van IM
en IN en IV naloxon bestudeerd tijdens infusie van twee opioïden, fentanyl en
sufentanil, bij een gemengde populatie van gezonde vrijwilligers en chronische
opioïdengebruikers. De PK/PD-analyse zal belangrijke informatie opleveren over
doseringsschema's van IM en IN naloxon bij doses fentanyl en sufentanil die
veel hoger zijn dan we hier zullen toedienen, maar dat kan doses
vertegenwoordigen in geval van een overdosis, zowel bij klinische patiënten als
bij opioïdenmisbruikers.

Bijwerkingen gerelateerd aan de medicatie zullen mild tot matig zijn met de
meest voorkomende bijwerkingen: misselijkheid, braken, duizeligheid,
slaperigheid, droge mond en ademhalingsdepressie (van de opioïden), en mogelijk
milde ontwenningsverschijnselen van naloxon. Bijwerkingen zullen na verloop van
tijd verdwijnen, terwijl ernstige gevallen van misselijkheid en braken zullen
worden behandeld met een anti-emeticum; ernstig optreden van
ontwenningsverschijnselen zal worden behandeld met clonidine.
Ademhalingsdepressie is het onderwerp van de huidige studie; ernstige gevallen
(buiten de stopregels) kunnen worden behandeld met intraveneuze naloxon. De
deelnemers zullen geen baat hebben bij deze proef in termen van
ziektelastvermindering of ziekteverlichting.

De opgedane kennis van het onderzoek is groot, aangezien dit het eerste
onderzoek is dat systematisch de dosering van IM en IN naloxon bij chronische
opioïdengebruikers bestudeert.