Een multicenter, gerandomiseerd, open-label fase 2-onderzoek naar GEN1046 als monotherapie en in combinatie met pembrolizumab bij proefpersonen met gerecidiveerde/refractaire gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker na behandeling met standaardzorg met een immuuncheckpointremmer.

GEN1046 (DuoBody®-PD-L1×4-lBB) is een PD-L1x4-1BB bispecifiek antilichaam dat
activering van T-cellen induceert door gelijktijdig een remmend signaal te
blokkeren via de programmed cell death protein 1 (PD-1) programmed death-ligand
1 (PD-L1) as en conditioneel een stimulerend signaal te induceren via 4-1BB.
Het Fc-domein van GEN1046 is ontwikkeld om interacties met Fc*R en de
complementfactor C1q te onderdrukken. GEN1046-gemedieerde signalering van 4-1BB
op geactiveerde T-cellen is strikt afhankelijk van gelijktijdige binding van de
PD-L1-arm. Daarnaast werkt de PD-L1-specifieke arm van GEN1046 als klassieke
immuuncheckpointremmer (CPI, checkpoint inhibitor) door de PD-1/PD-L1-as te
blokkeren als er geen 4-1BB-binding is. De hypothese luidt dat GEN1046 door
gelijktijdige binding van PD-L1 op tumorcellen of antigeen-presenterende cellen
en 4-1BB op tumorspecifieke T-cellen, een effectieve activering van T-cellen in
de tumor of in tumordrainerende lymfeklieren induceert, en zo de
antitumorimmuniteit verbetert.

Hoewel anti-PD-1/PD-L1-remmers als monotherapie of in combinatie met een andere
systemische behandeling zijn goedgekeurd voor niet-kleincellige longkanker
(NSCLC, non-small cell lung cancer) als eerstelijnsbehandeling, wordt een
duurzame klinische respons alleen waargenomen bij een minderheid van de
patiënten en blijft resistentie tegen deze behandelingen een groot probleem.
Daarom is er een grote onvervulde medische behoefte om nieuwe effectieve
behandelingen te ontwikkelen voor patiënten die niet meer op de
standaardbehandeling (SOC, standard of care) reageren. Daarom kan de
dubbelgerichte aanpak met GEN1046 op zowel 4-1BB- als PD-L1-receptoren de
klinische voordelen van anti-PD-1/anti-PD-L1-remmers verbeteren bij patiënten
met NSCLC na behandeling met therapieën die anti-PD-1/anti-PD-L1 bevatten.
De doelstellingen van onderzoek GCT1046-04 zijn het onderzoeken van de
veiligheid en werkzaamheid van GEN1046 als monotherapie in een sequentieel
activeringsregime en in combinatie met pembrolizumab bij volwassen
proefpersonen met gerecidiveerde/refractaire gemetastaseerde NSCLC na
behandeling met CPI-bevattende therapie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513770-22-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
• Evalueren van de antitumoractiviteit van GEN1046 als monotherapie en in
combinatie met pembrolizumab bij proefpersonen met gerecidiveerde/refractaire
gemetastaseerde NSCLC

Secundaire doelstellingen:
• Evalueren van de tijd tot intrede en de duurzaamheid van de antitumorrespons
van GEN1046 als monotherapie en in combinatie met pembrolizumab bij
proefpersonen met gerecidiveerde/refractaire gemetastaseerde NSCLC
• Evalueren van het klinische voordeel van GEN1046 als monotherapie en in
combinatie met pembrolizumab
• Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van GEN1046 als monotherapie en
in combinatie met pembrolizumab

Dit is een multicenter, gerandomiseerd, open-label fase 2-onderzoek ter
evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van GEN1046 als monotherapie en in
combinatie met pembrolizumab bij volwassen proefpersonen met
gerecidiveerde/refractaire gemetastaseerde NSCLC na behandeling met
CPI-bevattende therapie.

Er is gepland om maximaal 24 proefpersonen die PDL-1-positief zijn volgens
lokaal of centraal testen toe te laten tot het veiligheidsaanloopgedeelte van
het onderzoek. Er kunnen maximaal 12 proefpersonen worden toegelaten tot arm B
en C. Daarna zal de toelating tot het gerandomiseerde gedeelte van het
onderzoek worden voortgezet totdat ten minste 40 proefpersonen, die
PD-L1-positief zijn volgens centraal onderzoek, in elke arm zijn
gerandomiseerd. Naar verwachting zullen er in totaal ongeveer 160 proefpersonen
tot het onderzoek worden toegelaten. De randomisatie wordt gestratificeerd op
PD-L1-expressie (>= 50% vs. 1% tot 49% PD-L1-positieve tumorcellen) en
histologie (plaveiselcel vs. niet-plaveiselcel).

a. GEN1046 100 mg Q3W gedurende de eerste 2 cycli gevolgd door GEN1046 500 mg
Q6W gedurende de daaropvolgende cycli
b. GEN1046 100 mg Q3W in combinatie met pembrolizumab 200 mg Q3W
c. GEN1046 100 mg Q6W in combinatie met pembrolizumab 400 mg Q6W

Tijdens een preliminaire veiligheidsaanloopperiode ter bepaling van de
verdraagbaarheid in groep B en C, wordt gebruikgemaakt van een aangepaste *3+3*-
opzet waarbij maximaal 12 proefpersonen (maximaal 6 proefpersonen per groep)
worden geïncludeerd in groep B en C in de volgende periode. Drie proefpersonen
van groep C worden gedurende 1 behandelingscylcus behandeld en nauwlettend
gecontroleerd. Indien geen enkele proefpersoon een dosisbeperkende toxiciteit
(DLT, dose-limiting toxicity) vertoont, worden er geen proefpersonen meer
geevalueerd voor DLTs in de veiligheidsaanloopperiode voor groep C. Indien ten
minste één proefpersoon een DLT krijgt, worden er 3 extra proefpersonen
behandeld in de veiligheidsaanloopperiode voor groep C. Indien er echter twee
of drie proefpersonen een DLT van vergelijkbare aard krijgen, worden er geen
proefpersonen meer behandeld in de veiligheidsaanloopperiode voor groep C,
tenzij dit wordt aanbevolen door de veiligheidscommissie. Na voltooiing van de
veiligheidsaanloopperiode voor 3 op DLT evalueerbare proefpersonen in de
veiligheidsaanloopperiode voor arm C, zal dezelfde werkwijze worden gevolgd
voor arm B.

Om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK, farmacodynamiek of antitumoractiviteit
beter te begrijpen, kunnen maximaal 6 verdere proefpersonen worden toegewezen
aan arm B en C in de veiligheidsaanloopperiode als de veiligheidscommissie dit
passend acht. Na voltooiing van de veiligheidsaanloopperiode voor arm B en C
worden de collectieve gegevens (waaronder alle relevante veiligheidsgegevens en
klinische gegevens) geëvalueerd. Na deze evaluatie, en als de combinatieregimes
geen significante veiligheidsproblemen opleveren, zal de randomisatie voor arm
A, B en C beginnen.

De ziektestatus wordt geëvalueerd aan de hand van RECIST v1.1. Er wordt een
CT-scan met contrastmiddel of MRI-scan gemaakt bij baseline vóór de eerste
dosis en 6, 12, 18 en 24 weken (±7 dagen) na de eerste dosis onderzoeksmiddel,
en vervolgens elke 9 weken (±7 dagen). Er wordt een CT of MRI gedaan tot
ziekteprogressie (zoals bepaald door de onderzoeker), aanvang van een volgende
antikankertherapie, intrekking van de toestemming, of overlijden, afhankelijk
van wat zich het eerst voordoet. In Duitsland dient de voorkeursmethode voor
beeldvorming voor alle radiologische beoordelingen MRI te zijn, tenzij de
onderzoeker deze optie gecontra-indiceerd acht voor dit onderzoek.

Veiligheid, waaronder AE*s, lichamelijke onderzoeken. Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS), vitale functies,
elektrocardiogrammen en laboratoriumwaarden worden gedurende het hele onderzoek
gecontroleerd.

Bij alle proefpersonen wordt bloed afgenomen om de PK, farmacodynamiek,
immunogeniciteitsstatus en andere verkennende biomarkers te bepalen. De
proefpersonen moeten vers en/of gearchiveerd tumorweefsel verstrekken voor
bepaling van PD-L1-expressie in de tumoren.

Veranderingen in de levenskwaliteit worden bepaald aan de hand van door de
patiënt ingevulde vragenlijsten.

Om het potentieel te verkennen van het opnemen van componenten van
gedecentraliseerd klinisch onderzoek (DCT, decentralized clinical trial) in
toekomstige onderzoeken om de deelname en retentie van proefpersonen te
verhogen, omvat dit onderzoek een optioneel DCT-gedeelte. Het DCT-gedeelte
bestaat uit externe bezoeken die bij de proefpersoon thuis of op een
overeengekomen locatie plaatsvinden door een speciale DCT-verpleegkundige en
het invullen van vragenlijsten.

Alle middelen van de onderzoeksbehandeling worden toegediend via een intraveneus infuus. • Groep A: GEN1046 100 mg Q3W gedurende de eerste 2 cycli gevolgd door GEN1046 500 mg Q6W gedurende de daaropvolgende cycli • Groep B: GEN1046 100 mg Q3W in combinatie met pembrolizumab 200 mg Q3W • Groep C: GEN1046 100 mg Q6W in combinatie met pembrolizumab 400 mg Q6W

Een patient zal extra onderzoeken en tests ondergaan waardoor de visites langer
duren dan de patient gewend is. Daarnaast kan deelname aan deze studie de
mogelijkheden beinvloeden die de patient heeft voor vervolgbehandelingen van
NSCLC.

Gedurende de hele studie zal een patient het ziekenhuis ongeveer 53 keer
bezoeken, gedurende 31 maanden. Een visite zal ongeveer 4 uur duren. In totaal
zal ongeveer 3540 ml bloed verzameld worden gedurende 31 maanden. Voor sites
die gebruik maken van CT-scans, zal een patient ongeveer 85 mSV straling
ondergaan geduende 31 maanden.

Behandeling met GEN1046, al dan niet gecombineerd met pembrolizumab, kan voor
mensen risico's inhouden die nog niet bekend zijn, ook potentieel
levensbedreigende bijwerkingen. De studie dokter zal een patient nauwkeurig
volgen en bijwerkingen indien nodig behandelen. Extra bloedmonsters en extra
testen zullen afgenomen worden waar nodig.

Daarnaast houden ook studieprocedures als bloedafnames, biopt afnames, MRI/CT
and ECGs mogelijke risico's in.