Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514337-38-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. PrimairHet evalueren van de werkzaamheid van DTX301 op de verbetering van de OTC-functie door het handhaven van veilige plasma-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Endocriene aandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• Plasma-ammoniak zoals gemeten door de 24-uurs ammoniakmeting (AUC0 24) in
week 64 voor alle patiënten zoals beoordeeld met de geometrisch gemiddelde
verhouding (gemodificeerde intentie tot behandeling [mITT], DTX301 vs. placebo,
test op noninferioriteit)
• Het percentage patiënten dat in week 64 een volledige respons heeft bereikt
(mITT, DTX301 vs. placebo, test op superioriteit)a
Secundaire uitkomstmaten
• Het percentage patiënten dat in week 64 volledige respons, respons of geen
respons heeft bereikt (mITT, DTX301 vs. placebo, test op superioriteit)a
• De algemene veranderingsscore PGIC (DTX301 vs. placebo) in week 64
• Het percentage HAC*s vanaf de bepaling van de uitgangswaarde tot week 64
vergeleken met de periode van 15 maanden voorafgaand aan inclusie (DTX301 vs.
placebo)
• Verandering in plasma-ammoniak (AUC0 24) na 64 weken blootstelling aan DTX301
(vergelijking tussen degenen die een vermindering van de behandeling van de
baselineziekte hadden vs. degenen die dat niet hadden)
• Verandering in plasma-ammoniak (AUC0-24) vanaf de bepaling van de
uitgangswaarde tot week 64 voor alle patiënten (DTX301 vs. placebo)
• Incidentie van TEAE*s, TESAE*s, behandelingsgerelateerde TEAE*s,
behandelingsgerelateerde TESAE*s en AESI*s
• Klinisch significante veranderingen in laboratoriumwaarden, resultaten van
lichamelijk onderzoek en metingen van vitale functies
• De ontwikkeling van anti-OTC-antilichamen
Achtergrond van het onderzoek
OTC-deficiëntie wordt veroorzaakt door een verandering in het OTC-gen. Een gen
bevat de instructies voor de aanmaak van eiwitten in uw lichaam, zo ongeveer
als een recept in een kookboek. Wanneer het OTC-gen wordt veranderd, kan uw
lichaam geen ammoniak meer afbreken. De hoge niveaus van ammoniak zijn giftig
voor uw lichaam.
DTX301 is een experimenteel genoverdrachtmiddel. Dit betekent dat DTX301
bestemd is om werkkopieën van het OTC-gen te leveren. De cellen in uw lever
krijgen nu de juiste instructies en zouden ammoniak moeten kunnen afbreken.
Om het OTC-gen naar uw lever te krijgen, wordt een vervoerder of *vector*
gebruikt. U kunt de vector zien als een auto en het gen als een passagier in de
auto. De vector is gemaakt van een virus dat adenogeassocieerd virusserotype 8
(AAV8) heet. De in DTX301 gebruikte AAV8-vector is gewijzigd in het
laboratorium en zou dus geen infectie of ziekte moeten veroorzaken. Voordat u
DTX301 krijgt, wordt uw bloed gecontroleerd op de aanwezigheid van reeds
bestaande antilichamen tegen AAV8. Antilichamen worden geproduceerd als reactie
op infecties of andere lichaamsvreemde stoffen. Ze maken deel uit van het
natuurlijke verdedigingsmechanisme van het lichaam tegen ziekte. Dit wordt
gedaan met de bloedtest AAV8 DetectCDx, die wordt ontwikkeld voor gebruik met
DTX301. Als uw AAV8-antilichaamtest positief is, kunt u in de toekomst geen
DTX301 en geen ander gentherapiemiddel met dezelfde AAV8-vector ontvangen.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514337-38-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primair
Het evalueren van de werkzaamheid van DTX301 op de verbetering van de
OTC-functie door het handhaven van veilige plasma-ammoniakspiegels
Secundair
Het beoordelen van de werkzaamheid van DTX301 in 3 responscategorieën
Het beoordelen van het effect van DTX301 op de gezondheidsresultaten van
patiënten met OTC-deficiëntie
Het beoordelen van het effect van DTX301 op het optreden van HAC*s
Het beoordelen van het effect van DTX301 op plasma-ammoniak in de loop van de
tijd
Het beoordelen van de veiligheid van DTX301
Het karakteriseren van de afweerreactie op OTC-eiwit (anti-OTC-antilichamen)
Tertiair
Het evalueren van het effect van DTX301 op de uitvoerende en verbale functie
(cognitieve beoordeling van Cogstate)
Het evalueren van het effect van DTX301 op ureumvorming
Het evalueren van het effect van DTX301 op de totale hoeveelheid stikstof in
het lichaam (serumammoniak plus glutamine)
Het evalueren van het effect van DTX301 op citrulline
Het evalueren van het effect van DTX301 op de gezondheidsresultaten en
ziektelast van patiënten
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek omvat de volgende opeenvolgende fasen (zie afbeelding 1):
• Screening (dag -60 tot -10): na het verstrekken van ondertekende
geïnformeerde toestemming/instemming (zoals van toepassing), voltooien
patiënten alle screeningbeoordelingen die zijn beschreven in tabel 3. Aan het
begin van de screening krijgen patiënten (of verzorgers, zoals van toepassing)
toegang tot een app die is geconfigureerd met instrumenten voor door patiënten
gerapporteerde uitkomsten (PRO) (vragenlijst over de hyperammoniëmie-indicator
[HI Q], vragenlijst over de impact van OTC-deficiëntie [OTC D IQ], algemene
indruk van de patiënt over de frequentie van de ziekte [PGIF] en algemene
indruk van de patiënt over de verandering van de ziekte [PGIC]), en een
elektronisch dagboek (eDagboek) voor het registreren van de inname via de
voeding, behandelingen met ammoniakvangers en symptomen gerelateerd aan
OTC-deficiëntie.
• Randomisatie (ongeveer dag -10): patiënten moeten ten minste 10 dagen voor de
geplande infusie met het onderzoeksmiddel worden gerandomiseerd, zodat er
voldoende tijd is om het onderzoeksmiddel en de profylactische orale
prednisolon/placebo-kit aan het centrum te leveren.
• Uitgangswaarde (dag 0): op de dag voorafgaand aan de toediening van het
onderzoeksmiddel worden de patiënten opgenomen in het ziekenhuis of
onderzoekscentrum voor uitgangswaardebepalingen.
• Toediening van het onderzoeksmiddel op dag 1: op dag 1 krijgen patiënten die
gerandomiseerd zijn naar de DTX301-groep een eenmalige, geblindeerde, perifere
intraveneuze (IV) infusie met DTX301. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de
placebogroep krijgen een eenmalige, geblindeerde, perifere IV-infusie met
normale fysiologische zoutoplossing.
Na voltooiing van de uitgangswaardebepaling van de ureumvormingssnelheid (URT)
en 24-uurs bepaling van plasma-ammoniak en voorafgaand aan de toediening van
het onderzoeksmiddel starten patiënten in de DTX301-groep met een
profylactische orale corticosteroïdbehandeling (prednisolon) om potentiële
vectorgeïnduceerde levereffecten te minimaliseren of te voorkomen. Patiënten in
de placebogroep krijgen op hetzelfde moment een bijpassende orale placebokuur
om het onderzoek geblindeerd te houden.
• De primaire werkzaamheidsanalyseperiode (Primary Efficacy Analysis Period,
PEAP) (dag 1 tot week 64): de PEAP is de tijd vanaf dag 1 na de toediening tot
aan de voltooiing van de beoordelingen in week 64 voorafgaand aan de
toediening. De primaire analyse wordt uitgevoerd wanneer alle patiënten het
week 64-bezoek hebben voltooid of het onderzoek hebben stopgezet.
• Toediening van het onderzoeksmiddel in week 64: in week 64 krijgen patiënten
een tweede geblindeerde infusie met het onderzoeksmiddel. Patiënten in de
DTX301-groep krijgen placebo in week 64, terwijl patiënten in de placebogroep
een eenmalige, geblindeerde, perifere IV-infusie met DTX301 krijgen in week 64
nadat bevestigd is dat de patiënt nog steeds in aanmerking komt voor infusie
met het onderzoeksmiddel.
Voordat de eerste patiënt het tijdspunt van week 64 bereikt, zal een
onafhankelijke, niet-geblindeerde statisticus de voorlopige primaire
werkzaamheidsresultaten beoordelen en met de leden van de commissie voor
gegevenscontrole (Data Monitoring Committee, DMC) bevestigen dat het passend is
dat patiënten in de placebogroep DTX301 ontvangen (cross-overbehandeling).
Patiënten beginnen met een profylactisch oraal corticosteroïd-afbouwschema
(prednisolon of een overeenkomend oraal placebo) voorafgaand aan de toediening
van het onderzoeksmiddel in week 64 (na voltooiing van de URT in week 64 en
24-uurs beoordeling van plasma-ammoniak).
• De opvolgingsperiode (week 64 na dosering tot en met week 260 voor de
DTX301-groep, of week 128 na dosering tot en met week 324 voor patiënten in de
placebo/DTX301-groep): onderzoeksbeoordelingen tijdens de opvolgingsperiode
karakteriseren de klinisch betekenisvolle ammoniakcontrole na toediening van
DTX301 verder en bieden uitgebreide veiligheidsinformatie (tot 5 jaar na
toediening van DTX301) om het algehele risico-batenprofiel te onderbouwen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
We behandelen de patiënt eenmaal met het onderzoeksmiddel. Het wordt gegeven als eenmalig infuus via de ader. Het infuus duurt ongeveer 30 minuten. Het infuus kan niet ongedaan gemaakt worden. We kunnen de vector of het OTC-gen na de overdracht niet uit het lichaam verwijderen. Voor dit onderzoek maken we 2 groepen: • Groep 1. De mensen in deze groep krijgen DTX301. • Groep 2. De mensen in deze groep krijgen placebo. Loting bepaalt welke behandeling (DTX301 of placebo) de patiënt krijgt. Er is 50% kans dat de patiënt DTX301 krijgt. De patiënt en de onderzoeker weten niet in welke groep men zit. Als het voor de gezondheid belangrijk is, kan dit wel worden opgezocht. Als men aan het onderzoek meedoet, krijgt de patiënt ook medicatie om ontsteking te onderdrukken (steroïden of een placebo). Dit is bedoeld om de levercellen te helpen normaal te blijven.
Inschatting van belasting en risico
DTX301
DTX301 kan bijwerkingen veroorzaken. Het is belangrijk dat u uw onderzoeker na
elke toediening van DTX301 informeert over alle veranderingen in uw gezondheid,
ook al denkt u dat bepaalde veranderingen niet belangrijk zijn of niet worden
veroorzaakt door DTX301. Elk willekeurig experimenteel geneesmiddel brengt
mogelijke ernstige complicaties met zich mee, waaronder risico op overlijden. U
wordt na ontvangst van het infuus van het genoverdrachtmiddel in het ziekenhuis
geobserveerd, om u te controleren op eventuele bijwerkingen of ongemakken.
Enkele honderden mensen hebben AAV-gebaseerde genoverdracht gekregen en er zijn
geen levensbedreigende of onomkeerbare bijwerkingen gemeld in de periode
onmiddellijk na het infuus.
Mogelijke risico*s in verband met het gebruik van DTX301, een
AAV-gentherapievector die in de bloedbaan (IV) wordt gebracht, zijn onder
andere de volgende:
• Leverschade
• Levereffecten die worden opgewekt door de immuunrespons op de vector
(vervoerder van de gentherapie)
• Allergische reactie
• Ontwikkeling van kanker
• Vectoruitscheiding
Het middel kan ook bijwerkingen hebben die we nu nog niet weten.
U leest daarover meer in bijlage E.
Natriumacetaat (gebruikt met de URT)
Wanneer u dit mengsel drinkt, kunt u een tijdelijke onaangename zoutachtige of
zure smaak, misselijkheid of verhoogde buikgeluiden of winderigheid ervaren.
Medicatie om ontsteking te onderdrukken (steroïden)
De volgende bijwerkingen komen vaak voor:
• Vasthouden van vocht
• Verandering in glucose
• Hoge bloeddruk
• Gedrags- en stemmingsveranderingen
• Verhoogde eetlust en gewichtstoename
• Verhoging van ammoniakgehalte
• Wazig zicht
• Acne
Deze bijwerkingen zijn meestal tijdelijk en verdwijnen wanneer u stopt met de
medicatie om ontsteking te onderdrukken. U leest daarover meer in bijlage E.
Publiek
Memorial Drive 840
Cambridge, MA 02139
US
Wetenschappelijk
Memorial Drive 840
Cambridge, MA 02139
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
In aanmerking komende personen moeten aan alle volgende criteria voldoen:
1. mannelijke of vrouwelijke patiënt van 12 jaar of ouder op het moment van
ondertekening
van de geïnformeerde toestemming;
2. geïnformeerde toestemming gegeven nadat de aard van het onderzoek is
uitgelegd en
voorafgaand aan onderzoeksprocedures. Indien minderjarig, bereid en in staat
(indien
mogelijk) om instemming te geven en een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger
geïnformeerde toestemming te laten geven nadat de aard van het onderzoek is
uitgelegd
en voorafgaand aan alle onderzoeksprocedures;
3. bevestigde klinische diagnose van laat opgetreden OTC-deficiëntie met
historische
documentatie door enzymatische (d.w.z. leverbiopsie), biochemische (d.w.z.
hyperammoniëmie in aanwezigheid van verhoogd glutamine in plasma, laag
citrullinegehalte en verhoogd orootzuur in een urinespotonderzoek) of
moleculaire tests
(d.w.z. OTC-analyse);
4. gedocumenteerde voorgeschiedenis van >= 1 symptomatische episode van
hyperammoniëmie met ammoniakspiegels >= 100 µmol/l voor bevestiging van klinische
ziekte;
5. de patiënt krijgt momenteel behandeling met ammoniakvangers en/of een
eiwitbeperkt
dieet, is vrij van symptomatische hyperammoniëmie en heeft binnen 4 weken
voorafgaand aan de screening/uitgangswaardebepaling geen dringende actieve
interventie
nodig gehad voor hyperammoniëmie;
6. 24-uurs ammoniak in plasma (AUC0-24) is <= 4800 µmol*u/l bij screening. Als
de AUC0-24
van ammoniak inconsistent is met de klinische status van de patiënt, kan de
beoordeling
worden herhaald om nauwkeurige resultaten te garanderen;
7. als een dagelijkse behandeling met ammoniakvangers wordt gevolgd, moet(en) de
dagelijkse dosis (doses) stabiel zijn gedurende >= 4 weken voorafgaand aan de
screening;
8. als een eiwitbeperkt dieet wordt gevolgd, moet gedurende >= 4 weken
voorafgaand aan de
screening een stabiel eiwitbeperkt dieet worden gevolgd, wat blijkt uit een
stabiele
hoeveelheid totale eiwitinname (d.w.z. dagelijkse eiwitinname in gram per dag
varieert
niet meer dan 20%);
9. bereid en in staat om te voldoen aan de onderzoeksprocedures en -vereisten,
waaronder
periodieke ziekenhuisopnames, frequente bloed- en urineafnames, bloedafnames
over een
periode van 24 uur, vragenlijsten, cognitieve beoordelingen en door de patiënt/
verzorger
gerapporteerde uitkomstbeoordelingen. Indien minderjarig, moet(en) een
verzorger(s)
bereid en in staat zijn om te helpen bij alle toepasselijke onderzoeksvereisten;
10. vanaf het moment dat schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt gegeven
tot en met
week 128, moeten vruchtbare vrouwen en vruchtbare mannen instemmen met het
gebruik
Protocol DTX301-CL301
van zeer effectieve anticonceptie zoals gedefinieerd door de Food and Drug
Administration (FDA) van de Verenigde Staten en de CTFG-aanbevelingen (Clinical
Trial Facilitation Coordination Group) met betrekking tot anticonceptie en
zwangerschap
in klinische onderzoeken. Indien vrouw, akkoord gaan om niet zwanger te worden.
Indien
man, akkoord gaan om geen kind te verwekken of sperma te doneren.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Personen die voldoen aan een van de uitsluitingscriteria 1 tot en met 16 komen
niet in
aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Personen die voldoen aan
exclusiecriterium 17
komen niet in aanmerking om de URT te ondergaan.
1. levertransplantatie, inclusief hepatocytceltherapie/transplantatie;
2. voorgeschiedenis van leverziekte zoals aangetoond door een van de volgende
aandoeningen: portale hypertensie, ascites, splenomegalie, slokdarmvarices,
leverencefalopathie of een leverbiopsie met bewijs van fibrose in stadium 3;
3. significante leverontsteking of levercirrose zoals aangetoond door
beeldvorming of een
van de volgende laboratoriumafwijkingen: alanineaminotransferase (ALT) of
aspartaataminotransferase (AST) > 1,5 × ULN, totaal bilirubine > 1,5 × ULN
(behalve als
de patiënt de diagnose syndroom van Gilbert heeft), alkalische fosfatase > 2,5
× ULN.
NB: elke LFT kan opnieuw getest worden;
4. geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min/1,73 m2 bij screening
met de op
creatinine gebaseerde formule van CKD-EPI uit 2021 (Inker et al., 2021) voor
patiënten
>= 18 jaar of de Schwartz-bedformule (Schwartz and Werk, 2009) voor patiënten <
18 jaar
oud;
5. bewijs van actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus
(HCV),
gedocumenteerd door huidig gebruik van antivirale therapie voor HBV of HCV of
door
hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of HCV RNA-positiviteit. Opmerking:
patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie moeten documentatie hebben
van
2 negatieve virale testen door middel van polymerasekettingreactie (PCR),
verzameld
met een tussenpoos van ten minste 6 maanden, om als negatief voor HCV beschouwd
te
worden. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie die positief testen
op
HCV RNA bij screening, kunnen één keer opnieuw gescreend worden, nadat ze
behandeld zijn en documentatie hebben van ten minste 2 negatieve monsters die
ten
minste 6 maanden na elkaar verzameld zijn;
6. voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) EN
een van
de volgende aandoeningen: aantal CD4+-cellen < 350 cellen/mm3
, verandering in het
antiretrovirale therapieregime binnen 6 maanden voorafgaand aan de
uitgangswaardebepaling (dag 0), of virale last in plasma > 200 kopieën/ml,
gedocumenteerd bij 2 afzonderlijke gelegenheden, zoals gemeten met PCR;
7. actieve infectie (viraal of bacterieel);
8. detecteerbare reeds bestaande antilichamen tegen het AAV8-capside;
Protocol DTX301-CL301
9. voorgeschiedenis van een maligniteit waarvoor de patiënt in de afgelopen 2
jaar is
behandeld, met uitzondering van prostaatkanker behandeld met waakzaam afwachten
of
chirurgisch verwijderde niet-melanome huidkanker;
10. elk van de volgende aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker,
de patiënt
een verhoogd risico op bijwerkingen geeft:
• bekende overgevoeligheid voor DTX301, de hulpstoffen of de placebo;
• bekende overgevoeligheid voor prednisolon, de hulpstoffen of de placebo;
11. chronisch gebruik van ureumsyntheseremmers (bijv. valproïnezuur) of
geneesmiddelen
die de klaring uit de nieren aanzienlijk beïnvloeden (bijv. probenecide);
12. aanwezigheid of voorgeschiedenis van een aandoening die, naar de mening van
de
onderzoeker, deelname zou belemmeren, een onnodig risico zou vormen of de
interpretatie van de resultaten zou beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt
tot:
• onderliggende aandoeningen waarvoor systemische corticosteroïden nodig kunnen
zijn als de aandoening verergert (bijvoorbeeld auto-immuunziekten);
• patiënten in een katabole toestand (bijv. door een lopende infectie) of bij
wie een
katabole toestand redelijkerwijs te verwachten is (bijv. door geplande
procedures);
• de patiënt wordt door de lokale regelgeving als kwetsbaar beschouwd (bijv. in
de
gevangenis of in een instelling);
13. duidelijke neurologische afwijking of stoornis die, naar de mening van de
onderzoeker,
de veiligheid van de patiënt of het vermogen om deel te nemen aan het onderzoek
in
gevaar zou brengen;
14. zwanger of borstvoeding gevend of van plan zwanger te worden binnen 64
weken na
ontvangst van DTX301 (tot en met week 128 van dit onderzoek);
15. deelname (huidig of eerder) aan een ander onderzoek naar genoverdracht;
16. gebruik van een onderzoeksmiddel binnen 3 maanden voorafgaand aan de
screening of
tijdens het onderzoek;
17. patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in
aanmerking voor
URT:
• niet in staat 12 uur veilig te vasten;
• voorgeschiedenis van hyperammoniëmische crisis (HAC) veroorzaakt door minimaal
braken;
• leeftijd < 18 jaar bij screening.
Let op: elke patiënt < 18 jaar bij de screening ondergaat gedurende het
onderzoek
geen test naar de ureumvormingssnelheid
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-514337-38-00 |
| EudraCT | EUCTR2020-003384-25-NL |
| CCMO | NL78036.000.21 |