Een voor het eerst bij mensen uitgevoerd onderzoek naar een zeer selectieve FGFR2-remmer, RLY-4008, bij patiënten met intrahepatisch cholangiocarcinoom (iCCA) en andere gevorderde solide tumoren

Belangrijkste inclusiecriteria:
1. De patiënt is bereid en in staat om schriftelijk geïnformeerde toestemming
te geven voor het onderzoek voordat onderzoeksspecifieke procedures worden
uitgevoerd.
2. De patiënt is >= 18 jaar.
3. Patiënten hebben een ziekte die refractair is bij standaardbehandeling, een
ziekte die onvoldoende heeft gereageerd op standaardbehandeling, een ziekte
waarvoor geen standaard of curatieve behandeling bestaat, of de patiënt is
intolerant voor standaardbehandeling of heeft de standaardbehandeling afgewezen.
4. De patiënt moet meetbare ziekte hebben volgens de Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 (RECIST v1.1).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus (PS) van 0 tot 1
(Bijlage A).

Ziekte en FGFR2-status
6. De patiënt heeft gedocumenteerde FGFR2-wijziging in bloed en/of tumor
volgens lokale beoordeling zoals gedefinieerd door:
a. FGFR2-fusie of andere herschikking zoals gedetecteerd door DNA- of
RNA-sequencing of break-apart fluorescence in situ hybridization (FISH).
b. FGFR2-amplificaties moeten ofwel een geamplificeerde FGFR2-locus bevatten
met kopienummer >= 8 FGFR2 vouwamplificatie: referentieverhouding >= 4 per FISH)
in tumorweefsel of worden gedefinieerd als FGFR2 geamplificeerd door een
gevalideerde next-generation sequencing (NGS)-test (inclusief maar niet beperkt
tot FoundationOne CDx, Tempus xT, Caris MI of Guardant360). Er is geen
amplificatiedrempel gedefinieerd voor circulerend tumor-DNA (ctDNA).
c. FGFR2-mutaties moeten een of meer van de volgende primaire oncogene
FGFR2-mutaties of verworven FGFR2-resistentiemutaties omvatten:
o H167_N173del, S252X, P253X, F276C, Y375X, C382X, M537X, N549X, V564X, E565X,
L617X, K641X, K659X en R664X (nummering gebaseerd op mesenchymale isovorm IIIc;
X vertegenwoordigt elke verandering van aminozuren behalve een synonieme
mutatie). Andere mogelijk oncogene en/of resistente FGFR2-mutaties kunnen
worden overwogen, maar moeten voorafgaand aan inschrijving door de sponsor
worden goedgekeurd.
d. Andere mogelijke FGFR2-afhankelijke tumortypes kunnen worden overwogen voor
deel 1

Deel 1:
7. De patiënt heeft een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van
niet-reseceerbare of gemetastaseerde iCCA of andere niet-reseceerbare of
gemetastaseerde solide tumor.
8. De patiënt heeft gedocumenteerde FGFR2 genomische wijziging (fusie,
amplificatie of mutatie) in bloed en/of tumorweefsel volgens lokale
beoordeling. Patiënten met andere mogelijke oncogene FGFR2-wijzigingen (bijv.
FGFR2-eiwit- of mRNA-overuitdrukking) en andere tumortypes,waarvan bekend is
dat ze een FGFR2-oncogene verandering vertonen, kunnen in aanmerking komen voor
de dosisverhoging (deel 1) van het onderzoek na overleg met de sponsor.
9. De patiënt stemt ermee in gearchiveerd tumorweefsel te verstrekken (indien
beschikbaar) of is bereid om een tumorbiopsie voorafgaand aan de behandeling te
ondergaan (indien veilig en medisch haalbaar geacht) om de FGFR2-status te
beoordelen. Als de patiënt geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar heeft of
een tumor die geschikt is voor tumorbiopsie, kan hij/zij eventueel in
aanmerking komen voor het onderzoek na overleg met de sponsor.

Deel 2:
10. De patiënt zal worden ingeschreven op basis van zijn/haar tumortype en
eerdere behandelingsstatus:
Cholangiocarcinoom:
a. Groepen 1A: de patiënt moet een bevestigde diagnose hebben van
niet-reseceerbare of gemetastaseerde iCCA met FGFR2-fusie of een andere
herschikking (volgens lokale beoordeling van bloed en/of tumor) en eerder
behandeld zijn met chemotherapie en eerder behandeld zijn met een FGFR-remmer.
b. Groepen 2A: de patiënt moet een bevestigde diagnose hebben van
niet-reseceerbare of gemetastaseerde iCCA met FGFR2-fusie of een andere
herschikking (volgens lokale beoordeling van bloed en/of tumor) en eerder
behandeld zijn met chemotherapie en NIET eerder behandeld zijn met een
FGFR-remmer.
c. Groep 6: de patiënt moet een bevestigde diagnose hebben van
niet-reseceerbare of gemetastaseerde iCCA met FGFR2-fusie of een andere
herschikking (volgens lokale beoordeling van bloed en/of tumor) en GEEN eerdere
systemische antikankertherapie hebben gekregen voor niet-reseceerbare en/of
gemetastaseerde ziekte. Voorafgaande adjuvante/neo-adjuvante behandeling is
aanvaardbaar als deze ten minste 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving is
voltooid. Tot 2 cycli van palliatieve chemotherapie zijn toegestaan terwijl
patiënten in screening zijn om de FGFR2-status te definiëren.
d. Groep 7: de patiënt moet een bevestigde diagnose hebben van
niet-reseceerbare of gemetastaseerde iCCA met FGFR2-mutatie of amplificatie
(volgens lokale beoordeling van bloed en/of tumor).

Andere solide tumoren zonder voorgaande FGFRi behandeling:
c. Groep 3: de patiënt heeft een niet-reseceerbare of gemetastaseerde solide
tumor met FGFR2-fusie (volgens lokale beoordeling van bloed en/of tumor) anders
dan iCCA en heeft GEEN voorgaande behandeling gekregen met een FGFR-remmer.
d. Groep 4: de patiënt heeft een niet-reseceerbare of gemetastaseerde solide
tumor met FGFR2-amplificatie (volgens lokale beoordeling van bloed en/of tumor)
anders dan iCCA en heeft GEEN voorgaande behandeling gekregen met een
FGFR-remmer.
e. Groep 5: de patiënt heeft een niet-reseceerbare of gemetastaseerde solide
tumor met oncogene FGFR2-mutatie (volgens lokale beoordeling van bloed en/of
tumor) anders dan iCCA en heeft GEEN voorgaande behandeling gekregen met een
FGFR-remmer.
11. De patiënt moet tumorweefsel (gearchiveerd of nieuw verkregen biopt)
indienen voorafgaand aan de start van het onderzoeksmiddel voor bepaling van de
FGFR2-status.

Deel 3:
12. Uitbreiding groep 2A: De patiënt moet een bevestigde diagnose hebben van
niet-reseceerbare of gemetastaseerde iCCA met FGFR2-fusie of een andere
herschikking (volgens lokale beoordeling van bloed en/of tumor) en is eerder
behandeld met chemotherapie en heeft GEEN eerdere behandeling met een
FGFR-remmer ontvangen.
13. Het tumorweefsel van de patiënt (gearchiveerde of nieuw verkregen biopsie)
moet naar het centrale laboratorium worden gestuurd voordat het geneesmiddel
wordt gestart voor retrospectieve centrale bevestiging van de FGFR2-status.

Deel 4:
14. De patiënt ontvangt momenteel RLY-4008 in de RLY-4008-101 studie en heeft
baat bij de behandeling volgens de beoordeling van de onderzoeker.

1. De kanker van de patiënt is anders dan FGFR2 fusie/herschikking positieve
iCCA en heeft een bekende primaire drijfveerwijziging die geschikt is voor
goedgekeurde beoogde therapie (bijv. EGFR, ALK, ROS1, RET, HER2, BRAF, IDH1,
KRAS). Patiënten kunnen eventueel in aanmerking komen na overleg met de sponsor.
2. De patiënt heeft een aanhoudende heeft aanhoudende klinisch significante
FGFR-remmer-geïnduceerde netvliesloslating of een aanhoudende belangrijke
aandoening van het hoornvlies of netvlies.
3. De patiënt heeft niet de volgende adequate beoordelingen van de
orgaanfunctie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis RLY-4008:
a. Aantal bloedplaatjes >= 75 × 109/l (bloedplaatjestransfusie kan worden
gebruikt om 75 × 109/l te bereiken, maar moet ten minste 2 weken voorafgaand
aan de eerste dosis van RLY4008 zijn toegediend)
b. Absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1 × 109/l
c. Hemoglobine >= 8 g/dl (transfusie met rode bloedcellen en erytropoëtine
kunnen worden gebruikt om 8 g/dl te bereiken, maar moet ten minste 2 weken
voorafgaand aan de eerste dosis RLY-4008 zijn toegediend)
d. Aspartaat-aminotransferase (ASAT) of alanine-aminotransferase (ALAT) < 3 ×
de bovengrens van normaal (ULN) als er geen levermetastasen aanwezig zijn; < 5
× ULN als levermetastasen aanwezig zijn
e. Totaal bilirubine < 1,5 × ULN; < 3 × ULN met direct bilirubine; < 1,5 × ULN
in aanwezigheid van de ziekte van Gilbert
f. Geschatte (incl. Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease
[MDRD], of Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] formule)
of gemeten creatinineklaring > 50 ml/min (Bijlage A)
g. Serumfosfaat < 7,0 mg/dL (2,3 mmol/L)
4. De patiënt heeft een actieve infectie, waaronder het humaan
immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) en/of het hepatitis
C-virus (HCV).
a. Actief HIV wordt gedefinieerd door positiviteit voor HIV 1- of HIV
2-antilichamen. Hiv-positieve patiënten zijn toegestaan als aan alle volgende
criteria wordt voldaan: CD4+-telling >= 350/µL, niet-detecteerbare virale
belasting, antiretrovirale therapie (ART) ontvangen die geen interactie heeft
met het onderzoeksgeneesmiddel (patiënten moeten ten minste 4 jaar op
gevestigde ART zijn weken), en geen HIV/AIDS-geassocieerde opportunistische
infectie in de laatste 12 maanden.
b. Actieve HBV wordt gedefinieerd door een positief HBV-oppervlakteantigeen
(HBsAg) resultaat. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie
(gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc],
afwezigheid van HBsAg en serum-HBV-DNA < 1000 IE/ml) komen in aanmerking.
Patienten met een goed gecontroleerde HBV, aangeduid bij de aanwezigheid van
HBsAg met serum-HBV-DNA <500 IE/ml komen ook in aanmerking.
c. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking
als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
5. De patiënt heeft een QT-interval gecorrigeerd met behulp van de
Fridericia-formule (QTcF) > 480 msec. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van
verlengd QT-syndroom of torsade de pointe. De patiënt heeft een familiale
voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom.
6. De patiënt heeft klinisch belangrijke, ongecontroleerde cardiovasculaire
ziekte waaronder congestief hartfalen graad III of IV volgens de classificatie
van de New York Heart Association (NYHA); myocardinfarct of onstabiele angina
pectoris in de voorafgaande zes maanden; ongecontroleerde hypertensie (graad 3
of hoger); of klinisch belangrijke, ongecontroleerde aritmie, waaronder
bradyaritmieën die QT-verlenging kunnen veroorzaken (bijv. tweedegraads
hartblok van type II of derdegraads hartblok).
7. De patiënt heeft metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) of een
primaire CZS-tumor die gepaard gaat met progressieve neurologische symptomen of
waarvoor toenemende doses corticosteroïden nodig zijn om de CZS-ziekte onder
controle te houden. Als de patiënt corticosteroïden nodig heeft voor de
behandeling van CZS-ziekte, moet de dosis stabiel zijn geweest gedurende de 2
weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1). Patiënten met stabiele of
asymptomatische CZS-metastasen of primair CZS kunnen in aanmerking komen na
overleg met de sponsor.
8. De patiënt ontving antikankerbehandeling (inclusief zowel systemische
therapie als radiotherapie, maar zonder immunotherapie of andere
antilichaambehandelingen) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk
van wat korter is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel. Patiënten
die eerder immunotherapie of een andere antilichaambehandeling hebben
ontvangen, binnen 28 dagen (immuungerelateerde toxiciteiten moeten zijn
opgelost tot < graad 2 voorafgaand aan het starten met RLY-4008). RLY-4008 kan
binnen deze uitwasperioden worden gestart als de onderzoeker dit veilig acht en
in het beste belang van de patiënt, met voorafgaande goedkeuring van de
sponsor.
9. De patiënt ontving lokale behandeling van de lever (bijv. transkatheter
arteriële chemo-embolisatie [TACE] of yttrium90 [Y90]) binnen 4 weken
voorafgaand aan C1D1.
10. De patiënt ontving ondersteuning met de groeifactor van neutrofielen binnen
14 dagen vóór de eerste dosis RLY-4008.
11. De patiënt moet worden behandeld met een verboden geneesmiddel (zie sectie
6.8.1) of met voorzichtigheid met geneesmiddel of een kruidenmiddel (zie sectie
6.8.3) dat niet ten minste 2 weken vóór de start van toediening van RLY-4008
kan worden stopgezet.
12. De patiënt heeft een zware chirurgische ingreep ondergaan binnen 14 dagen
vóór de eerste dosis RLY*4008 (procedures zoals plaatsing van een centraal
veneuze katheter en tumornaaldbiopsie worden niet beschouwd als zware
chirurgische procedures). Onderzoekscentra moeten andere kleine operaties met
de sponsor bespreken.
13. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit
die is gediagnosticeerd of waarvoor behandeling nodig was in het afgelopen
jaar. De volgende eerdere maligniteiten zijn geen exclusiecriterium: volledig
gereseceerde basaalcel- en plaveiselcelhuidkanker, curatief behandelde
gelokaliseerde prostaat- of borstkanker, curatief behandelde gelokaliseerde
schildklierkanker en volledig gereseceerd carcinoom in situ in welk gebied dan
ook. Adjuvante hormonale therapie voor eerder behandelde borstkanker,
prostaatkanker of andere hormoonafhankelijke solide tumoren vormt geen
exclusiecriterium.
14. De patiënt is niet bereid of niet in staat om zich te houden aan de
geplande bezoeken, het geneesmiddeltoedieningsplan, laboratoriumtesten of
andere onderzoeksprocedures en -beperkingen.
15. Vrouwen die niet bereid zijn, indien niet postmenopauzaal of chirurgisch
steriel, om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om zeer effectieve
anticonceptie te gebruiken tijdens de toedieningsperiode van RLY*4008 en
gedurende ten minste 180 dagen (6 maanden) na de laatste dosis RLY*4008. Mannen
die niet bereid zijn, indien niet chirurgisch steriel, om zich te onthouden van
geslachtsgemeenschap of om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens
de toedieningsperiode van RLY-4008 en gedurende ten minste 90 dagen (3 maanden)
na de laatste dosis RLY-4008. Raadpleeg sectie 5.4.2 voor aanvaardbare
anticonceptiemethoden.
16. Zwangere vrouwen, zoals gedocumenteerd door een bèta-humaan
choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest op serum consistent met
zwangerschap, verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
RLY-4008. Vrouwen met β-hCG-waarden die binnen het bereik voor zwangerschap
vallen maar die niet zwanger zijn (vals-positieven) kunnen worden ingeschreven
met schriftelijke toestemming van de sponsor, nadat zwangerschap is
uitgesloten. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (postmenopauzaal gedurende
meer dan 1 jaar; bilaterale tubaligatie; bilaterale ovariëctomie;
hysterectomie) hoeven geen serum β-hCG-test te ondergaan.
17. De vrouwelijke patiënt geeft borstvoeding.
18. De patiënt heef