Een fase III-, gerandomiseerd, open-label-, multicentrisch onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van durvalumab in combinatie met tremelimumab en enfortumab vedotin of durvalumab in combinatie met enfortumab vedotin voor perioperatieve behandeling bij patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatine of die cisplatine weigeren en die radicale cystectomie voor spierinvasieve blaaskanker ondergaan (VOLGA)

1 Deelnemer moet 18 jaar of ouder zijn
2 Histologisch of cytologisch gedocumenteerde spierinvasieve TCC van de blaas
met klinisch stadium van T2-4aN0-N1M0
3 Medisch geschikt voor cystectomie en in staat om neoadjuvante therapie te
krijgen
4 ECOG-prestatiestatus van 0 tot 2 zonder verslechtering in de afgelopen 2
weken voorafgaand aan baseline of de dag van eerste dosering.
5 Verstrekking van het meest recente weefselmonster van MIBC om de PD
L1-status/expressie voorafgaand aan randomisatie te beoordelen.
6 Komt niet in aanmerking voor cisplatine, zoals bepaald volgens protocol OF op
cisplatine gebaseerde chemotherapie weigeren
7 Adequate orgaan- en mergfunctie, zoals bepaald volgens protocol
8 Minimale levensverwachting van 12 weken bij randomisatie volgens het oordeel
van de onderzoeker.
9 Lichaamsgewicht > 30 kg.
10 Negatieve zwangerschapstest (serum) voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
11 Vrouwelijke deelnemers moeten 1 jaar postmenopauzaal zijn, operatief steriel
zijn of een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (een zeer
effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die bij
consequent en correct gebruik een mislukkingspercentage van minder dan 1% per
jaar kan bereiken). Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen
één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Ze moeten minimaal 3
maanden stabiel zijn geweest op de door hen gekozen anticonceptiemethode
voordat ze aan het onderzoek begonnen tot 90 dagen na de laatste dosis
durvalumab, 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab of 2
maanden na de laatste dosis van EV, afhankelijk van welke langer is.
Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouw die zwanger kan worden,
moeten gedurende deze periode een mannencondoom plus zaaddodend middel
gebruiken (alleen condoom in landen waar zaaddodende middelen niet zijn
goedgekeurd).
12 Niet-gesteriliseerde mannelijke deelnemers die van plan zijn seksueel actief
te zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten vanaf het
moment van screening gedurende de totale duur van het onderzoek en de
uitwasperiode van het geneesmiddel operatief steriel zijn of een aanvaardbare
anticonceptiemethode (per protocol) gebruiken (90 dagen na de laatste dosis
durvalumab, 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab, of 4
maanden na de laatste dosis EV, welke van beide langer is) om zwangerschap bij
een partner te voorkomen. Mannelijke deelnemers mogen in dezelfde periode geen
sperma doneren of sparen.
13 In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven
in protocol Bijlage A 3, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen
vermeld in de ICF en in het protocol.
14 Verstrekking van ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde
toestemming voor het optionele genetisch onderzoek voorafgaand aan het
verzamelen van het monster voor optioneel genetisch onderzoek dat het Genomic
Initiative ondersteunt.

1 Bewijs van meerdere lymfeklieren (N2+) of metastatische TCC/UC, extravesicale
TCC/UC die de bekken- en/of buikwand binnendringt voor blaaskanker (T4b), of
primaire niet-blaas (dwz ureter, urethra of nierbekken) TCC/UC van het urotheel.
2 Nefroureterectomie vereist per onderzoeker op het moment van randomisatie
voor tumor van de middenureter, nierbekken of verzamelsysteem.
3 Ureterectomie vereist als naast geplande cystectomie een uretertumor
proximaal van gewone iliacalen aanwezig is.
4 Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie waarvoor het gebruik van
immunosuppressiva vereist is. Deelnemers met een voorgeschiedenis van allogene
stamceltransplantatie zijn ook uitgesloten.
5 Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen
(bijv. gegeven per protocol). De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:
* Deelnemers met vitiligo of alopecia
* Deelnemers met hypothyreoïdie (bijv. na het Hashimoto-syndroom) stabiel op
hormoonvervanging
* Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
* Deelnemers zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden
opgenomen, maar alleen na overleg met de studiearts
* Deelnemers met coeliakie die alleen door een dieet worden gecontroleerd,
mogen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
6 Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot
aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen,
ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde
hartritmestoornissen, actieve interstitiële longziekte, ernstige chronische
gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische
ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereiste zouden beperken,
het risico op het oplopen van AE's aanzienlijk zouden vergroten of het vermogen
van de deelnemer om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar
zouden brengen
7 Lopende sensor- of motorneuropathie van CTCAE graad 2 of hoger
8 Actieve keratitis of hoornvlieszweren. Deelnemers met oppervlakkige keratitis
punctata zijn toegestaan **als de aandoening naar het oordeel van de
onderzoeker adequaat wordt behandeld.
9 Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve voor
* Prostaatkanker in pathologisch stadium <= T2cN0M0 die eerder is behandeld
zonder bewijs van biochemisch recidief op het moment van deelname aan het
onderzoek en die naar de mening van de onderzoeker op dit moment geen actieve
interventie nodig heeft, of deelnemers met incidentele histologische
bevindingen van prostaatkanker die niet voorafgaand aan de studie is behandeld
en die geen specifieke therapie voor prostaatkanker nodig heeft buiten de in
het protocol beschreven operatie en die volgens de onderzoeker ook worden
beschouwd als een laag risico op herhaling
* Maligniteit behandeld met intentie curatief en zonder bekende actieve ziekte
>= 5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op recidief
* Adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna zonder
tekenen van ziekte
* Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
10 Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
11 Actieve infectie waaronder tuberculose, hepatitis B, hepatitis C of het
humaan immunodeficiëntievirus. Deelnemers met een eerdere of verdwenen
hepatitis B-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis
B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van hepatitis
B-oppervlakteantigeen) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor
hepatitis C-antilichaam komen alleen in aanmerking als de
polymerasekettingreactie negatief is voor hepatitis C-RNA.
12 Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's
formule (QTcF) >= 470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met
een tussenpoos van 5 minuten)
13 Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksinterventies
of een van de hulpstoffen van de onderzoeksinterventie
14 NYHA klasse IV hartfalen
15 Basislijn hemoglobine A1C >= 8%
16 Voorafgaande blootstelling aan immuungemedieerde therapie (met uitsluiting
van Bacillus-Calmette Guerin [BCG]), inclusief maar niet beperkt tot andere
anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD L1- of anti-PD-L2-antilichamen.
17 Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis IP. Opmerking: deelnemers, indien ingeschreven, mogen geen levend
vaccin krijgen tijdens het ontvangen van IP en tot 30 dagen na de laatste dosis
IP.
18 Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen
28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van
geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie is acceptabel.
19 Voorafgaande bekkenradiotherapiebehandeling binnen 6 maanden na randomisatie
om te onderzoeken.
20 Eventuele eerdere radiotherapie voor blaaskanker.
21 Huidig **of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen
voor de eerste dosis durvalumab of tremelimumab, met uitzonderingen beschreven
in het protocol.
22 Elke gelijktijdige behandeling tegen kanker. Gelijktijdig gebruik van
hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv.
hormoonvervangende therapie) is toegestaan.
23 Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een IP toegediend in de
afgelopen 30 dagen
24 Eerdere IP-opdracht in dit onderzoek (Deelnemers aan de veiligheidsinloop
mogen niet deelnemen aan het hoofdonderzoek.)
25 Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek, tenzij het een
observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek is of tijdens de
follow-upperiode van een interventioneel onderzoek
26 Voorafgaande randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek
met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelarm.
27 Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt
zowel voor medewerkers van AstraZeneca als voor medewerkers op de
onderzoekslocatie).
28 Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag
deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer zich aan de procedures,
beperkingen en vereisten van het onderzoek zal houden.
29 Momenteel zwanger (bevestigd met positieve zwangerschapstest) of
borstvoeding.