De primaire doelstelling van het onderzoek is het beoordelen van de veiligheid en de werkzaamheid van ARO-APOC3 bij volwassenen met ZHTG en het selecteren van een doseringsschema voor klinische onderzoeken in een latere fase bij deze…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lipidenmetabolismestoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt van het onderzoek is:
• Percentuele verandering ten opzichte van baseline in nuchtere toestand TG in
week 24.
Secundaire uitkomstmaten
Dit zijn de secundaire eindpunten die worden beoordeeld in dit onderzoek:
• Percentuele verandering in nuchter TG in de loop van de tijd tot en met week
48;
• Percentuele verandering ten opzichte van baseline in apolipoproteïne
(Apo)C-III in week 24 en in de loop van de tijd tot en met week 48;
• Percentuele verandering ten opzichte van baseline in non
high-density-lipoproteïne-cholesterol (non HDL-C) in week 24 en in de loop van
de tijd tot en met week 48;
• Percentuele verandering ten opzichte van baseline in nuchter HDL C in week 24
en in de loop van de tijd tot en met week 48;
• Percentuele verandering ten opzichte van baseline in nuchter totaal ApoB in
week 24 en in de loop van de tijd tot en met week 48;
• Percentuele verandering ten opzichte van baseline in nuchter low
density-lipoproteïne-cholesterol (LDL C) met behulp van ultracentrifugatie in
week 24 en in de loop van de tijd tot en met week 48;
• Verandering ten opzichte van baseline in plasmaconcentraties van ARO-APOC3 in
de loop van de tijd tot en met week 12; en
• De frequentie en ernst van AE*s en SAE*s in de loop van de tijd tot en met
week 48.
Achtergrond van het onderzoek
Ernstig hoge hypertriglyceridemie (SHTG) is een aandoening die wordt gekenmerkt
door duidelijke verhogingen van triglyceriden (TG) niveaus die kunnen leiden
tot acute pancreatitis, evenals een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en
atherosclerose (Hegele 2014, Scherer 2014). Acute ontsteking aan de
alvleesklier veroorzaakt meestal hevige pijn in de bovenbuik en kan leiden tot
bezoeken aan spoedeisende hulp, ziekenhuisopnames en zelfs sterfgevallen
(Chatila 2019, Scherer, 2014). Het National Cholesterol Education Program
(NCEP) Adult Treatment Panel III beveelt TG-verlagende therapie aan wanneer TG
zijn >=500 mg / dl (>=5,65 mmol / l) om acute pancreatitis te voorkomen (NCEP
2002, Pedersen 2016).
De prevalentie van SHTG bij volwassenen in de VS is ongeveer 1,7%, gebaseerd op
de NHANE's database (2001-2006) van personen met TG-waarden tussen 500 en 2000
mg / dL (5,65 tot 22,6 mmol / L) (Christian 2011, Laufs 2020). De prevalentie
van volwassenen met TG-waarden > 885 mg / dl (> 10 mmol / l) of> 1000 mg / dl
(> 11,3 mmol / l) zijn zelfs nog lager (bereik 1: 600 tot 1: 1000, of tussen
0,1% en 0,2%) (Laufs 2020, Brown 2018). SHTG kan door velen worden veroorzaakt
factoren, waaronder een combinatie van genetica, dieet, levensstijlkeuzes
(bijv. overmatig alcoholgebruik), en comorbide aandoeningen, zoals obesitas,
metabool syndroom, hypothyreoïdie en type 2 diabetes mellitus (Laufs 2020, Yuan
2007). Genetische oorzaken van SHTG zijn meestal geassocieerd met hoge
TG-waarden van meer dan 885 mg / dl (10 mmol / l) en kunnen beide monogeen zijn
(Familiaal chylomicronemie-syndroom [FCS of hypertriglyceridemie type 1]) en
polygeen (Multifactoriële chylomicronemie [MCM of type 5 hyperlipoproteïnemie])
determinanten (Paquette 2019).
ARO-APOC3 is een synthetische, dubbelstrengs, hepatocyt-gerichte RNAi-trigger
die is ontworpen om leg specifiek mRNA-transcripten van het APOC3-gen stil met
behulp van een RNAi-mechanisme. Preklinische distributiestudies tonen aan dat
ARO-APOC3 primair wordt gedistribueerd naar de lever, waar het triggermolecuul
wordt opgenomen door hepatocyten via receptorgemedieerde endocytose.
Introductie van de dubbelstrengs RNAi-trigger in het cytoplasma van hepatocyten
resulteert in zijn associatie met de eiwitcomponenten van het RNA-geïnduceerde
silencing-complex (RISC), resulterend in "on target" zeer sequentiespecifieke
afbraak van complementair boodschapper-RNA
naar de antisense-streng van de RNAi-trigger. Actieve RISC is een enzymcomplex
met meerdere omzettingen, daarom kan de opname van een enkele RNAi-trigger in
RISC resulteren in de degradatie van velen mRNA-moleculen, en vervolgens
langdurige vermindering van de expressie van de overeenkomstige eiwit. De
persistentie van farmacologische activiteit aanzienlijk na de periode van
plasma blootstelling is gedeeltelijk te wijten aan dit unieke RNAi-mechanisme
waarin een kleine hoeveelheid geleidingsstreng kan aanhouden en actief zijn
binnen RISC in het cytoplasma van doelwitcellen gedurende langere perioden van
tijd.
Het uitschakelen van hepatische APOC3 met behulp van ARO-APOC3 zal naar
verwachting de serum-TG verlagen door te voorkomen APOC3-gemedieerde remming
van LPL, waardoor verhoogde perifere LPL-activiteit mogelijk is.
Bovendien zal APOC3-silencing de sterische blokkade van APOC3 bij de hepatocyt
verwijderen, wat leidt tot een betere klaring van TRL's uit de bloedsomloop
door de lever.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van het onderzoek is het beoordelen van de veiligheid
en de werkzaamheid van ARO-APOC3 bij volwassenen met ZHTG en het selecteren van
een doseringsschema voor klinische onderzoeken in een latere fase bij deze
patiëntenpopulatie.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase
2b-onderzoek. Na geïnformeerde toestemming worden deelnemers beoordeeld op
geschiktheid voor het onderzoek. Deelnemers die tijdens de keuring voldoen aan
alle geschiktheidscriteria in het protocol, kunnen worden ingesloten en
willekeurig toegewezen aan een behandeling op een dubbelblinde manier.
Deelnemers worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 3:1 aan 1 van de
3 ARO-APOC3 doseringsschema's of overeenkomend placebo (zie onderzoeksschema).
Alle dosiscohorten zullen parallel worden ingesloten. Ingesloten deelnemers
zullen worden begeleid om tijdens het onderzoek stabiele achtergrondmedicatie
aan te houden en het vastgestelde dieet te blijven volgen, zoals aanbevolen
door de onderzoeker in overeenstemming met de plaatselijke zorgstandaard. De
details van het dieet worden bepaald naar het oordeel van de onderzoeker op
basis van de diagnose en medische behoeften van elke persoon.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Er zullen 2 onderzoeksbehandelingen zijn; 1 actieve (onderzoeksformulering) en 1 placebo (referentieformulering). Onderzoeksformulering: De onderzoeksformulering is een actieve ARO-APOC3-injectie (ook ARO-APOC3 genoemd) die subcutaan (SC) wordt toegediend. Het actieve farmaceutische bestanddeel in ARO APOC3 is een synthetisch, dubbelstrengs, small interfering RNA (siRNA) duplex geconjugeerd aan een op N-acetylgalactosamine gericht ligand om de hepatocytische afgifte te faciliteren. Referentieformulering: De referentieformulering is placebo: fysiologische zoutoplossing (0,9%) SC toegediend, volume gelijk aan overeenkomend dosisvolume van ARO-APOC3. Doses en aantal doses per behandeling: Drie dosisniveaus van ARO-APOC3 zullen worden vergeleken met placebo bij deelnemers met ernstig hoge triglyceriden (TG), of SHTG, die een gemiddelde nuchtere TG van >=500 mg/dL (5,65 mmol/L) hadden bij de screening. In totaal zullen ongeveer 216 deelnemers worden ingeschreven voor de studie. Alle dosiscohorten zullen parallel worden ingeschreven met 72 deelnemers per dosiscohort die willekeurig worden toegewezen in een 3:1 verhouding om ARO APOC3 of placebo te ontvangen. Elke deelnemer zal SC-injecties krijgen op Dag 1 en Week 12 voor een totaal van 2 injecties als volgt: - ARO-APOC3 10 mg (n=54) of volume-matched placebo (n=18) op Dag 1 en Week 12; - ARO-APOC3 25 mg (n=54) of volume-matched placebo (n=18) op Dag 1 en Week 12; of - ARO-APOC3 50 mg (n=54) of volume-matched placebo (n=18) op Dag 1 en Week 12.
Inschatting van belasting en risico
Risicobeoordeling voor deelnemers
• Embryofoetaal: beperkte GLP-toxicologie en klinische onderzoeken zijn
uitgevoerd. Dienovereenkomstig moeten in aanmerking komende deelnemers die aan
dit onderzoek deelnemen, zowel mannen als vrouwen (inclusief partners), akkoord
gaan met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie tijdens
het onderzoek, of akkoord gaan met onthouding (alleen acceptabel als deze
methode in overeenstemming is met de normale levensstijl) van de deelnemer).
• Leverfunctie: ARO-APOC3 richt zich op de lever. siRNA-literatuur heeft
ALT-veranderingen beschreven die verband houden met off-target effecten van het
siRNA-zaadgebied op microRNA's in de hepatocyt (Janas 2018). De siRNA-sequentie
van de ARO-APOC3 sense- en antisense-moleculen is gescreend op mogelijke mRNA-
en microRNA-homologie en sequenties met homologie werden buiten beschouwing
gelaten. Dergelijke afwijkende effecten worden dus niet verwacht. In de
AROAPOC31001-studie werden af **en toe voorbijgaande milde tot matige
verhogingen van ALAT waargenomen (zie IB voor details) zonder begeleidende
verhoging van de International Normalised Ratio (INR) of totaal bilirubine. Om
dit risico te verkleinen, heeft het voorgestelde studieprotocol ingebouwde
stopregels voor ALT- en AST-verhoging. Bloedmonsters worden afgenomen zoals
gespecificeerd in het beoordelingsschema (SOA) (tabel 1) om leverschade en
leverfunctie te evalueren. Het Data Safety Committee (DSC) zal alle beschikbare
veiligheidsgegevens, inclusief laboratoriumgegevens, periodiek beoordelen.
• Bijwerkingen (AE's) op de injectieplaats: Andere SC-toegediende
gemodificeerde siRNA-kandidaat-geneesmiddelen die in klinische onderzoeken zijn
geëvalueerd, zijn in verband gebracht met milde tot matige reacties op de
injectieplaats (bijv. Pijn, erytheem). Over het algemeen zijn milde
bijwerkingen op de injectieplaats gemeld in het AROAPOC1001-onderzoek. In deze
studie zullen stappen worden ondernomen om reacties op de injectieplaats te
minimaliseren, zoals roterende injectieplaatsen en om de ARO-APOC3-oplossing
vóór injectie op kamertemperatuur te laten komen.
• Glykemische controle: een administratieve analyse van de 2 lopende fase
2-onderzoeken heeft verhogingen van serum geglyceerd hemoglobine (HbA1c)
aangetoond in de ARO-APOC3-behandelingsgroep versus de placebogroep. De
verhoogde HbA1c-waarden werden waargenomen bij een kleine groep proefpersonen
die al diabetes hadden bij baseline en in het bijzonder bij een subgroep van
proefpersonen in de groep met de hoogste (50 mg) ARO-APOC3-dosis.
Om het risico op verslechtering van de glykemische controle te verkleinen,
worden onderzoekers aangemoedigd om de diabetesstatus te evalueren en de
diabetesbehandeling aan te passen aan de klinische praktijk en de richtlijnen
voor diabeteszorg.
Bovendien kan elke proefpersoon met een verslechterende diabetesregulatie
terugkomen voor een ongepland bezoek voor evaluatie van HbA1c voorafgaand aan
de volgende geplande dosis om te bevestigen dat de proefpersoon voor
voortzetting van de behandeling in aanmerking komt
Voor proefpersonen die, ondanks aanpassingen van de diabetesbehandeling, een
verhoogde HbA1c boven het vooraf vastgestelde niveau van het protocol hebben,
zijn er een aantal criteria voor stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel
vastgesteld.
Routinematige monitoring van HbA1c en nuchtere glucoseconcentraties zal worden
beoordeeld als onderdeel van de klinische laboratoriumpanels om de glykemische
controle te bewaken.
Publiek
East Colorado Boulevard, Suite 700 177
Pasadena CA 91105
US
Wetenschappelijk
East Colorado Boulevard, Suite 700 177
Pasadena CA 91105
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen of vrouwen die niet zwanger zijn (die niet van plan zijn om zwanger
te worden) en die geen borstvoeding geven >= 18 jaar oud;
2. Op basis van de medische voorgeschiedenis bewijs vasten voor TG >= 500 mg/dl
(5,65 mmol/l)
3. Een gemiddeld nuchter TG >= 500 mg/dl (5,65 mmol/l) en <=4000 mg/dL (45,2
mmol/L) afgenomen bij twee aparte en opeenvolgende bezoeken met een tussentijd
van minimaal 7 dagen en maximaal 14 dagen tijdens de keuringsperiode;
4. Als de deelnemer een medische voorgeschiedenis heeft van klinische
atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD) of personen met een
verhoogd 10-jaars ASVCD-risico (bijv. >=7,5% volgens de risicocalculator van de
American Heart Association / American College of Cardiology [ACC/AHA] voor
personen >= 40 jaar of de Framingham-risicoscorecalculator voor personen jonger
dan 40 jaar), moeten zij een geschikte lipidenverlagende therapie volgen
volgens de lokale zorgstandaard (d.w.z. met inbegrip van statine met matige tot
hoge intensiteit, zoals aangegeven), voordat de in aanmerking komende
TG-spiegels worden verzameld;
5. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
voordat er onderzoeksspecifieke procedures worden uitgevoerd;
6. Bereid om dieetbegeleiding en een stabiel dieet te volgen, naar het oordeel
van de onderzoeker en op basis van plaatselijke zorgstandaard;
7. Deelnemers die kinderen kunnen krijgen, moeten instemmen met het gebruik van
zeer effectieve anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 24
weken na de laatste dosis onderzoeksproduct. Mannen mogen geen sperma doneren
tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 24 weken na de laatste dosis
onderzoeksproduct;
8. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen en die hormonale anticonceptie gebruiken
moeten deze medicatie stabiel gebruiken gedurende > 2 menstruele cycli
voorafgaand aan dag 1; en
9. Deelnemers die een of meerdere van de volgende geneesmiddelen gebruiken
moeten deze volgens een stabiel behandelschema gebruiken voor de hieronder
omschreven duur voorafgaand aan het afnemen van lichaamsmateriaal voor
laboratoriumonderzoek bij het keuringsbezoek (S2) en voor de duur van de
onderzoeksdeelname:
Geneesmiddel Duur van stabiel behandelschema voorafgaand aan het afnemen van
lichaamsmateriaal voor laboratoriumonderzoek bij het keuringsbezoek (S2):
Lipideverlagende behandelingen (waaronder statines): >= 4 weken
Bètablokkers, thiazidediuretica: >= 4 weken
Fibraten: >= 6 weken
PCSK9-remmers: >= 8 weken
Retinoïden: >= 8 weken
Atypische antipsychotica: >= 12 weken
Geneesmiddelen voor diabetes mellitus: >= 12 weken
Antistollingstherapie >=12 weken
Schildklierhormoonvervangingstherapie >=12 weken
Testosteronvervangingstherapie >= 16 weken
Orale oestrogenen, tamoxifen, raloxifen: >= 16 weken
Immunosuppressiva: >= 24 weken
OPMERKING: Alle laboratoriumonderzoeken die worden gebruikt als
insluitingscriteria, worden beoordeeld door een centraal laboratorium en mogen
eenmaal worden herhaald, waarna de waarde van de herhaling mag worden gebruikt
voor insluitingsdoeleinden. Plaatselijk laboratoriumonderzoek kan worden
toegestaan onder beperkende omstandigheden en uitsluitend met voorafgaande
goedkeuring door de opdrachtgever.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Huidig gebruik of gebruik in de laatste 365 dagen voorafgaand aan dag 1 van
elke op hepatocyten gerichte siRNA- of antisense oligonucleotidemolecuul.
2. Actieve pancreatitis in de 12 weken voorafgaand aan dag 1;
3. Bekende, genetisch bevestigde diagnose familiaal chylomicronemiesyndroom;
4. Alle geplande bariatrische operaties of vergelijkbare procedures om
gewichtsverlies op gang te brengen in de periode vanaf het moment van
toestemming tot en met het einde van het onderzoek;
5. Voorgeschiedenis van ingrijpende operatie in de 12 weken voorafgaand aan dag
1 of geplande ingrijpende operatie tijdens het onderzoek;
6. Geplande coronaire interventie (zoals de plaatsing van een stent of bypass
van het hart) tijdens het onderzoek;
7. Voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom dat heeft plaatsgevonden in de
24 weken voorafgaand aan dag 1;
8. Hartfalen NYHA (New York Heart Association)-klasse II, III, of IV of laatst
bekende ejectiefractie van < 30%;
9. Ongecontroleerde hypertensie (zittende bloeddruk > 160/100 mmHg bij
keuring); mag de deelnemer opnieuw worden gekeurd wanneer de hypertensie onder
controle is;
10. Voorgeschiedenis of hemorragische beroerte in de 24 weken voorafgaand aan
dag 1;
11. Voorgeschiedenis van hemorragische diathese of coagulopathie;
12. Huidige diagnose nefrotisch syndroom;
13. Een van de volgende laboratoriumwaarden bij de keuring:
a. Hepatisch: ALT of AST > 2× ULN bij keuring;
b. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 (volgens
de Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]-formule) bij keuring;
c. HbA1c > 9,0% (of > 75 mmol/mol [IFCC]-eenheden) bij keuring;
d. Verhouding urine-eiwit/ urine-creatinine >3 gram per dag;
e. Klinisch significante afwijking in PT, aPTT of INR;
14. Gebruik van een van de volgende:
a. Systemisch gebruik van corticosteroïden of anabole steroïden in de 4 weken
voorafgaand aan dag 1 of van plan dit tijdens het onderzoek te gebruiken,
(stabiele doses testosteronvervangingstherapie >16 weken vóór de screening
(bezoek S2) zijn toegestaan voor een gedocumenteerde voorgeschiedenis van
hypogonadisme [laag testosteron] zoals geverifieerd in de gezondheidsdossiers
van de proefpersoon)
b. Plasma-aferese in de 4 weken voorafgaand aan dag 1 of gepland tijdens het
onderzoek;
15. Bloeddonatie van 50 tot 499 ml in de 4 weken voorafgaand aan de afname voor
het laboratoriumonderzoek bij de keuring (bezoek S2) of van > 499 ml in de 8
weken voorafgaand aan de afname voor het laboratoriumonderzoek bij de keuring
(bezoek S2);
16. Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus.
17. Seropositief (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] +) voor hepatitis
B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (voor HCV-seropositiviteit is een
positieve test op antilichamen nodig, bevestigd door een positieve test op HCV
RNA);
18. Klinisch bewijs voor ongecontroleerde hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie
naar het oordeel van de onderzoeker;
19. Voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de
datum van toestemming waarvoor systemische behandeling nodig was, met
uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom,
oppervlakkige blaastumoren of baarmoederhalskanker in situ. Momenteel
systemisch worden behandeld voor kanker of, naar het oordeel van de
onderzoeker, risico hebben op terugkeer van recente kanker;
20. Gebruik van een experimenteel middel of hulpmiddel in de afgelopen 30 dagen
of 5 halfwaardetijden op basis van plasma farmacokinetiek (PK) (al naar gelang
wat het langste is) voorafgaand aan dag 1, of huidige deelname aan een
interventioneel klinisch onderzoek. Deelnemers die eerder zijn blootgesteld aan
ARO APOC3 of ARO-ANG3, zullen een washout-periode moeten doorlopen van ten
minste 1 jaar na de laatste dosis;
21. Niet bereid om alcoholgebruik te matigen tijdens de duur van het onderzoek,
naar de volgende grenzen: niet meer dan 14 eenheden per week (1 eenheid = 80
ml wijn, 200 ml bier of 25 ml 40% alcohol); of
22. Elke bijkomende medische of psychiatrische aandoening of sociale
omstandigheden of andere omstandigheden die het, naar oordeel van de
onderzoeker, moeilijk maken om te voldoen aan de vereisten van het protocol of
de deelnemer blootstellen aan een bijkomend veiligheidsrisico.
Alle laboratoriumonderzoeken die worden gebruikt als exclusiecriteria, mogen
eenmaal worden herhaald, waarna de waarde van de herhaling mag worden gebruikt
voor uitsluitingsdoeleinden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-000687-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04720534 |
| CCMO | NL77807.000.21 |