Een gerandomiseerd fase 3-onderzoek naar Adagrasib in combinatie met cetuximab versus chemotherapie bij proefpersonen met gevorderde colorectale kanker met KRAS G12C-mutatie met ziekteprogressie tijdens of na standaard eerstelijns therapie

RAS-eiwitten maken deel uit van de familie van kleine GTPases die worden
geactiveerd als reactie op stimulatie door groeifactoren en verschillende
andere extracellulaire stimuli om intracellulaire signaalpaden te reguleren die
verantwoordelijk zijn voor groei, migratie, overleving en differentiatie van
cellen. De activering van RAS-eiwitten in het celmembraan door groeifactoren
resulteert in de binding van belangrijke effectormoleculen, vorming van
signaalcomplexen en het starten van een cascade van intracellulaire
signaalpaden binnen de cel, waaronder de RAF- en PI3-kinasepaden. RAS-eiwitten
wisselen normaal gesproken af tussen GTP- en GDP-gebonden conformaties, waarbij
de GTP-gebonden conformatie de *Aan*-status en de GDP-gebonden conformatie de
*Uit*-status vertegenwoordigt. Afhankelijkheid van RAS en andere GTPases van
guanine nucleotide-uitwisselingsfactoren (GEF's) en GTPase-activerende eiwitten
(GAP's) om ze aan en uit te schakelen, zorgt ervoor dat beide processen sterk
gereguleerd zijn en reageren op meerdere signaalinputs. Oncogene mutanten van
RAS werken daarentegen in het algemeen door het voorkomen van hydrolyse van
GTP, waardoor constitutief actieve, GTP-gebonden RAS-moleculen worden
gegenereerd met ernstige gevolgen voor de cel, waaronder ongecontroleerde
celgroei en maligne transformatie.
KRAS is het vaakst gemuteerde gen van de RAS-familie, en KRAS-mutaties komen
voor bij ongeveer 30% van de longadenocarcinomen, 50% van de colorectale
kankers en 90% van ductale adenocarcinomen van de alvleesklier. Mutatie van
glycine in residu 12 produceert een sterisch blok dat voorkomt dat GAP-eiwitten
toegang krijgen tot KRAS, waardoor GTP-hydrolyse wordt geremd. Dit resulteert
in een zeer geactiveerde GTP-gebonden vorm van RAS. Mutatie van dat
aminozuurresidu naar cysteïne, aangeduid als KRAS G12C (ook wel KRAS (p.G12C)
genoemd), maakt ongeveer 3% uit van colorectale kanker (CRC) en definieert een
uniek segment van CRC zonder een huidige beoogde therapieoptie.
Adagrasib is een krachtige en oraal beschikbare laagmoleculaire remmer van KRAS
G12C. Adagrasib toonde krachtige remming van KRAS-afhankelijke
signaaltransductie en levensvatbaarheid van kankercellen met een selectiviteit
voor KRAS G12C van meer dan 1000-voudig vergeleken met KRAS wild-type.
Adagrasib toonde een breed spectrum anti-tumoractiviteit bij verschillende KRAS
G12C-positieve van patiënten of van cellen afgeleide tumormodellen die in
muizen waren geïmplanteerd, inclusief volledige tumorresponsen in een subset
van de modellen. Gezamenlijk ondersteunen deze resultaten de beoordeling van
Adagrasib bij patiënten met maligniteiten met KRAS G12C-mutaties. Initiële
observaties van klinische onderzoeken met Adagrasib omvatten het aantonen van
bevestigde objectieve responsen bij NSCLC en colorectale kanker.
De epidermale groeifactorreceptor (EGFR) wordt constitutief tot expressie
gebracht in veel normale epitheelweefsels en wordt ook gedetecteerd bij veel
menselijke kankers, waaronder die van de dikke darm en het rectum. Cetuximab is
een humaan/muis chimerisch monoklonaal antilichaam (mAb) dat bindt aan het
extracellulaire domein van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en de
interactie tussen EGFR en zijn ligand, de epidermale groeifactor (EGF),
blokkeert. Cetuximab bindt specifiek aan de EGFR op zowel normale als
tumorcellen en remt competitief de binding van epidermale groeifactor (EGF) en
andere liganden, zoals transformerende groeifactor-alfa. Niet-klinische
onderzoeken hebben aangetoond dat de binding van cetuximab aan de EGFR
fosforylering en activering van receptor-geassocieerde kinasen blokkeert, wat
resulteert in remming van de celgroei, inductie van apoptose, en verminderde
productie van matrix metalloproteïnase en vasculaire endotheliale groeifactor.
Cetuximab is geïndiceerd als monotherapie of in combinatie met chemotherapie
voor de behandeling van gemetastaseerde CRC met wild type KRAS.
Signaaltransductie via EGFR leidt tot activering van wild-type KRAS-eiwit. In
cellen met activerende KRAS somatische mutaties, is het KRAS-eiwit met mutaties
continu actief en lijkt onafhankelijk van EGFR-regulering. Retrospectieve
subset-analyses van KRAS populaties met mutaties en wildtype in verschillende
gerandomiseerde klinische onderzoeken hebben aangetoond dat cetuximab bij
patiënten met KRAS mutaties niet resulteert in klinisch voordeel.
De rationale voor het combineren van Adagrasib met cetuximab voor KRAS
G12C-gemuteerde CRC vloeit voort uit verschillende soorten werk. Pogingen om
zich te richten op het RAS-RAF-MEK-signaalpad bij CRC worden gehinderd door
adaptieve feedback reactivering van de signaaltransductieroute als een vorm van
therapeutische resistentie. BRAF-remming in BRAF V600-gemuteerde CRC leidt
bijvoorbeeld tot verlies van negatieve feedbacksignalen die worden gereguleerd
door de MAPK-route, wat leidt tot receptor tyrosinekinase (RTK)-gemedieerde
reactivering van MAPK-signalering door wildtype RAS en RAF. Op dezelfde manier
leidt behandeling met MEK-remmers bij KRAS mutante kankers tot adaptieve
feedbackactivering van RAS-signalering, vaak via EGFR of andere RTK's, wat de
werkzaamheid beperkt. Vroege preklinische onderzoeken met KRAS G12C-remmers,
zoals ARS-1620 en AMG510, hebben echter een mogelijke rol gesuggereerd voor
adaptieve feedback als resistentiemechanisme tegen alleen KRAS G12C-remming.
Daarom kan het onderbreken van de adaptieve feedbacklus na remming van KRAS
G12C de adaptieve resistentie overwinnen en de klinische werkzaamheid
verbeteren op een manier die vergelijkbaar is met BRAF V600E-gemuteerde
colorectale kanker, waar zich richten op EGFR*een primaire driver van feedback
reactivering bij CRC*in combinatie met BRAF-remming leidde tot een verbetering
van de klinische werkzaamheid. In overeenstemming met deze hypothese
resulteerde toevoeging van een EGFR-remmer aan een KRAS G12C-remmer in een
significante verbetering van de anti-tumoractiviteit in vergelijking met elk
afzonderlijk middel in niet-klinische KRAS G12C-mutante
xenotransplantaatmodellen. De combinatie van Adagrasib en de kleine molecuul
EGFR-remmer vertoonde een significant grotere antitumorwerking in vergelijking
met een enkel middel in alle vijf beoordeelde KRAS
G12C-xenotransplantaatmodellen, waaronder meerdere modellen die volledige of
bijna volledige respons toonden met de combinatie. In meerdere niet-klinische
meselijke KRAS G12C-xenotransplantaatmodellen van colorectale kanker, was
antitumoractiviteit significant verhoogd met de combinatie van Adagrasib en
cetuximab, terwijl alleen Adagrasib of alleen cetuximab weinig tot geen effect
had op remming van de tumorgroei. Deze waarnemingen suggereren dat de
combinatie mechanismen kan aanpakken die verantwoordelijk zijn voor een
beperkte respons op behandeling met Adagrasib als enkelvoudig middel.
Samenvattend ondersteunen deze gegevens de rationale voor het combineren van
Adagrasib met cetuximab voor de behandeling van KRAS G12C-mutante CRC.
Dit fase 3-onderzoek vergelijkt de werkzaamheid van Adagrasib in combinatie met
cetuximab met chemotherapie bij proefpersonen met CRC met een KRAS G12C-mutatie
die eerder radiografische ziekteprogressie hebben ervaren tijdens of na
standaard eerstelijnschemotherapie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506241-30-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstellingen:
Het vergelijken van de werkzaamheid van Adagrasib in combinatie met cetuximab
versus chemotherapie (FOLFIRI of mFOLFOX6) toegediend als
tweedelijnsbehandeling aan patiënten met CRC met een KRAS G12C-mutatie.

Secundaire doelstellingen:
• Het beoordelen van secundaire werkzaamheidseindpunten in de studiepopulatie.
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid in de studiepopulatie.
• Het beoordelen van de farmacokinetiek (PK) van Adagrasib, toegediend in
combinatie met cetuximab.
• Het beoordelen van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQol) en
kankergerelateerde symptomen in de studiepopulatie.

Verkennende doelstellingen:
• Het verkennen van correlaties tussen tumorbiomarkers, veranderingen in genen
en werkzaamheid.
• Het beoordelen van de progressievrije overleving in de volgende
behandelingslijn (PFS2) in de studiepopulatie.

De studie 849-010 is een open-label-, gerandomiseerde fase 3-studie waarin de werkzaamheid van Adagrasib toegediend in combinatie met cetuximab wordt vergeleken met chemotherapie (FOLFIRI of mFOLFOX6) in de tweedelijnsbehandeling bij patie*nten met CRC met een KRAS G12C-mutatie. Patie*nten hebben eerder radiografische ziekteprogressie ervaren tijdens of na behandeling met een standaard eerstelijns-, op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie met ofwel oxaliplatine of irinotecan. Secundaire doelstellingen omvatten beoordeling van veiligheid en verdraagbaarheid, secundaire werkzaamheidseindpunten, PRO's en Adagrasib PK in de studiepopulatie. De studie omvat een veiligheidsinloop van de eerste ongeveer 15 patie*nten gerandomiseerd naar de experimentele behandelingsgroep om de veiligheid en verdraagbaarheid van Adagrasib met cetuximab te beoordelen. Als de veiligheidsinloop een veilige en verdraagbare dosis Adagrasib in combinatie met cetuximab bevestigt, zal het onderzoek de resterende patie*nten randomiseren. De aanwezigheid van een KRAS G12C-mutatie in tumorweefsel met het oog op de geschiktheid van de patie*nt moet worden vastgesteld met behulp van vooraf goedgekeurde methoden en laboratoria van de sponsor. De aanwezigheid van tumor KRAS G12C mutatie kan worden vastgesteld met behulp van een door de Sponsor goedgekeurde lokale test of de door de Sponsor verstrekte centrale laboratoriumtest. Het goedkeuringsproces voor de sponsor omvat een beoordeling van de analytische prestaties en validatie van tests om te verzekeren dat de assay cut-offs zijn afgesloten (d.w.z. criteria om te bepalen of proefpersonen positief of negatief zijn voor biomarkers) voor gebruik van de test(s) in het onderzoek voor enrollment van de patie*nt. Geschiktheid van de patie*nt voor inschrijving in de studie op basis van objectieve ziekteprogressie bij of na een standaard eerstelijns-, op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie (met ofwel oxaliplatine of irinotecan) wordt beoordeeld door de onderzoeker. De gegevens ingevoerd in het case report form (CRF) moeten alle eerdere systemische behandelingsregimes bevatten die ontvangen zijn voor colorectale kanker, de datum van minstens e*e*n radiografische beoordeling voorafgaand aan het optreden van ziekteprogressie bij eerstelijnsbehandeling, en de datum waarop de radiografische beoordeling ziekteprogressie vertoonde, evenals specifieke gegevens over orgaansystemen (bv. long, lever, lymfeklier, bot en/of hersenen) met tumoren die groter worden of nieuw zijn. Geschikte patie*nten worden 1:1 gerandomiseerd naar de experimentele groep (Adagrasib met cetuximab) of de controlegroep (FOLFIRI- of mFOLFOX6-chemotherapie). De randomisatie wordt gestratificeerd naar: 1. Regio (VS/Canada vs. andere), 2. Tijd tot ziekteprogressie na begin van de eerstelijnsbehandeling (<6 maanden vs. >=6 maanden). De vereisten voor een KRAS G12C-mutatie in de tumor voor het bepalen van geschiktheid zijn weergegeven in Tabel 1 en Afbeelding 1. Het beoordelingsschema is weergegeven in Tabel 2. De onderzoeksbehandeling wordt uitgedrukt in cycli van 4 weken (28 dagen). Patie*nten die gerandomiseerd zijn naar de experimentele groep krijgen Adagrasib 600 mg b.i.d. en cetuximab 500 mg/m2 via intraveneuze (i.v.) infusie om de 2 weken, d.w.z. dag 1 en 15 van elke behandelingscyclus. Patie*nten die gerandomiseerd zijn naar de controlegroep met chemotherapie krijgen FOLFIRI of mFOLFOX6 afhankelijk van hun eerstelijnsbehandeling. Patie*nten die eerder irinotecan kregen ontvangen mFOLFOX6; patie*nten die eerder oxaliplatine kregen ontvangen FOLFIRI. In de controlegroep met chemotherapie krijgen patie*nten gepaste premedicatie gevolgd door ofwel: • FOLFIRI toegediend op dag 1 en 15 van elke cyclus: - irinotecan 180 mg/m² i.v., - folinezuur 400 mg/m² i.v., en - fluorouracil 400 mg/m² toegediend als een i.v.-bolus, vervolgens 2400 mg/m² toegediend als continu infuus gedurende 46-48 uur. OF • mFOLFOX6 toegediend op dag 1 en 15 van elke cyclus: - oxaliplatine 85 mg/m² i.v., - folinezuur 400 mg/m² i.v., en - fluorouracil 400 mg/m² toegediend als een i.v.-bolus, vervolgens 2400 mg/m² toegediend als continu infuus gedurende 46-48 uur. EN, OPTIONEEL • Een VEGF/VEGFR-remmer (bevacizumab of een lokaal goedgekeurde bevacizumab biologisch gelijksoortig middel, ramucirumab, of ziv-aflibercept, naar keuze van de onderzoeker), gebruikt als lokale standaardzorg, kan worden toegediend als een gelijktijdige therapie met chemotherapie in de controlegroep overeenkomstig de bijsluiter volgens het oordeel van de onderzoeker. Voor een individuele patie*nt kan de dosis van de studiemedicatie worden verminderd of onderbroken zoals gepast op basis van de door het protocol gedefinieerde behandelingscriteria (paragraaf 5). Ziekterespons en progressie worden beoordeeld in overeenstemming met de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST 1.1). Ziekteprogressie zoals gedocumenteerd door de onderzoeker in het CRF is de basis voor patie*ntbeheer en ondersteunende statistische analyses van op radiologie gebaseerde eindpunten van het onderzoek. Geblindeerde centrale radiologische beoordeling voor ziekterespons en -progressie wordt uitgevoerd met het oog op primaire statistische analyses van deze eindpunten van het onderzoek. Ziektebeoordelingen moeten worden uitgevoerd zoals gepland volgens de kalender om de introductie van vertekening in de beoordeling van werkzaamheid te voorkomen op basis van toxiciteit. Tijdige en volledige ziektebeoordelingen en overdracht van radiografische documentatie naar het centraal radiologisch laboratorium is cruciaal voor de integriteit van dit klinisch onderzoek. Patie*nten krijgen de onderzoeksbehandeling zoals toegewezen bij randomisatie tot ziekteprogressie, onaanvaardbare bijwerkingen, een beslissing van de onderzoeker, weigering van de patie*nt of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Patie*nten die naar het oordeel van de onderzoeker klinisch voordeel ondervinden, mogen de onderzoeksbehandeling voortzetten na ziekteprogressie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 indien aan gespecificeerde criteria is voldaan (zie paragraaf 3). In het geval dat een patie*nt de onderzoeksbehandeling stopzet om een andere reden dan objectieve ziekteprogressie, moeten de ziektebeoordelingen na de behandeling doorgaan tot objectieve ziekteprogressie gedocumenteerd is door de onderzoeker of de start van een volgende antikankerbehandeling, afhankelijk van wat het eerst plaatsvindt. In dit onderzoek wordt geen cross-over naar de alternatieve toegewezen behandeling gegeven.

Het onderzoek zal de doeltreffendheid van Adagrasib in combinatie met cetuximab (onderzoeksgroep) vergelijken met de standaardzorg tweedelijnsbehandeling, bestaande uit chemotherapie met ofwel FOLFIRI of mFOLFOX6 (vergelijkingsgroep). Patiënten zullen 50% kans hebben om in de onderzoeksgroep (Adagrasib met cetuximab) te worden ingedeeld en 50% kans om in de vergelijkingsgroep te worden ingedeeld (chemotherapie met FOLFIRI of mFOLFOX6). Dit betekent dat 1 op de 2 mensen Adagrasib met cetuximab zal krijgen. Patiënten krijgen Adagrasib via de mond en cetuximab als een intraveneuze infusie.

Zie onderzoeksprotocol sectie 7.0 voor de studieprocedure en beoordelingen.
Zie sectie 6.0 in het ICF voor de mogelijke bijwerkingen en complicaties.