Multicenter fase 3 studie waarin NeoADjuvant Ipilimumab + Nivolumab versus standaard Adjuvant nivolumab in macroscopic stage III melanoma wordt vergeleken - NADINA

Immuuntherapie
Ipilimumab en nivolumab zijn antilichamen (menselijke eiwitten) die de
natuurlijke afweer van het lichaam (immuunsysteem) kunnen helpen om tumorcellen
aan te vallen. Deze middelen worden ook wel *immuuntherapie* genoemd.

Adjuvante immuuntherapie
Lange tijd was de enige beschikbare behandeling voor patiënten met stadium III
melanoom een operatie, waarbij de aangedane lymfeklieren worden verwijderd. Op
het moment dat patiënten de diagnose van een stadium III melanoom krijgen,
hebben zij vaak al kleine uitzaaiingen naar andere delen van het lichaam die zo
klein zijn dat ze met scans niet gezien kunnen worden. Wanneer je alleen een
operatie zou doen zonder aanvullende immuuntherapie, zou hierdoor bij meer dan
de helft van deze patiënten de tumor na de operatie weer terug kunnen komen.
Immuuntherapie na de operatie (ook wel *adjuvante* immuuntherapie genoemd) kan
de kans op terugkeer van ziekte met 20% verkleinen. Patiënten worden daarom nu
standaard één jaar lang behandeld met immuuntherapie, nivolumab, pembrolizumab
of doelgerichte behandeling met dabrafenib + trametinib na de operatie. Bij
deze behandeling ervaart ongeveer 15% (bij nivolumab of pembrolizumab) en 41%
(bij dabrafenib + trametinib) van de patiënten één of meer ernstige
bijwerkingen.

Neoadjuvante immuuntherapie
Door de combinatie ipilimumab en nivolumab toe te dienen voorafgaand aan de
operatie (*neoadjuvante* immuuntherapie), hopen wij de kans dat de tumor
terugkomt extra te verkleinen. In eerdere onderzoeken, onder leiding van het
AvL, die onder andere in Nederland (waaronder het AVL) en Australië zijn
uitgevoerd (de OpACIN en OpACIN-neo studie) werden melanoompatiënten met
uitzaaiingen naar alleen de lymfeklieren behandeld met immuuntherapie
voorafgaand aan de operatie gedurende 6 weken. Deze onderzoeken lieten zien dat
de kans op terugkeer van ziekte na de operatie sterk verlaagd was bij patiënten
die goed reageren op de immuuntherapie (1 van de 71 proefpersonen kreeg de
ziekte terug). Ook is de juiste dosering van immuuntherapie gevonden die
werkzaam is (bij 61% van de proefpersonen had de immuuntherapie een goed effect
op de tumor en bij 13% een gedeeltelijk effect) en daarbij zo min mogelijk kans
op bijwerkingen geeft (20% van de proefpersonen behandeld met dit schema
ontwikkelde één of meer ernstige bijwerkingen).
Deze dosering van de combinatie ipilimumab en nivolumab is vervolgens getest
in een vervolgonderzoek (de PRADO studie), waarin 99 extra proefpersonen
behandeld zijn. Deze studie bevestigde de effectiviteit en veiligheid van de
combinatie immuuntherapie; 61% van de proefpersonen behaalde een goed effect en
11% een gedeeltelijk effect op de combinatie ipilimumab en nivolumab en 22% van
de proefpersonen ontwikkelde een of meer ernstige bijwerkingen.

Aanvullende behandeling
Uit de OpACIN en OpACIN-neo studies is ook gebleken dat patiënten die niet goed
op de neoadjuvante immuuntherapie reageren een hogere kans hebben dat de tumor
terugkomt. Uit de PRADO studie bleek dat ook patiënten die gedeeltelijk hebben
gereageerd op de immuuntherapie, een hogere kans hebben op een terugkeer van de
tumor, al is dit in mindere mate dan bij patiënten die niet goed gereageerd
hebben. Wanneer het in dit onderzoek blijkt dat uw tumor alleen gedeeltelijk of
niet goed gereageerd heeft op de neoadjuvante immuuntherapie, krijgt u daarom
in overleg met uw arts na de operatie een aanvullende behandeling. Dit kan met
nivolumab, wat op dit moment de standaardbehandeling is voor uw ziekte. Het
kans op ernstige bijwerkingen van deze behandeling is circa 15%. Het kan ook
zijn dat uw tumor een BRAF-mutatie bevat. BRAF is een eiwit dat kan veranderen
(muteren) en dat wordt aangetroffen in ongeveer 50% van de patiënten met
melanoom. Indien uw tumor een BRAF-mutatie bevat, zult u na de operatie worden
behandeld met de combinatie dabrafenib en trametinib. Bij deze behandeling zijn
in 41% van de patiënten ernstigere bijwerkingen beschreven. Ook kunt u het
advies krijgen het operatiegebied aanvullend te laten bestralen.

Het toedienen van ipilimumab en nivolumab voorafgaand aan de operatie is nog in
onderzoeksfase en is nog niet goedgekeurd als standaardbehandeling. Als er
tijdens het onderzoek andere behandelingen beschikbaar komen, zal altijd
gekeken worden wat voor u op dat moment de beste behandeling is. Uw arts zal u
daar meer over vertellen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513519-28-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van dit onderzoek is om uit te zoeken hoe werkzaam de combinatie van
ipilimumab en nivolumab is, wanneer deze middelen worden gegeven voorafgaand
aan de operatie van stadium III melanoom. Dit wordt vergeleken met een van de
standaard behandelingen waarbij nivolumab na de operatie wordt gegeven.
Daarnaast worden er vragenlijsten afgenomen om de kwaliteit van leven te
onderzoeken in beide groepen.

Dit is een open-label twee-armige gerandomiseerde fase 3-studie met 420 stadium
III (<=3 resecteerbare in-transit metastasen toegestaan) cutane of onbekende
primaire melanoompatiënten. Patiënten zullen 1: 1 worden gerandomiseerd om
ofwel 2 cycli neoadjuvant ipilimumab 80 mg + nivolumab 240 mg elke 3 weken
gevolgd door een totale lymfklierdissectie (TLND) en, indien van toepassing,
resectie van in-transit metastasen (arm A) versus standaard vooraf TLND +/-
resectie van in-transit metastasen gevolgd door 12 cycli adjuvante nivolumab
480 mg elke 4 weken (arm B). Patiënten die gedeeltelijk of geen pathologische
respons bereiken in arm A zullen gedurende 46 weken ook adjuvante nivolumab 480
mg elke 4 weken krijgen. In het geval van BRAF V600E / K-mutatiepositiviteit,
zullen patiënten uit arm A die geen pathologische respons bereiken, worden
behandeld met adjuvante dabrafebib plus trametinib. Patiënten zullen in het
onderzoek in beide armen worden behandeld tot progressie van het melanoom tot
pre-operatieve ziekte in stadium III of stadium IV, terugkeer van de ziekte,
onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming van de patiënt of tot
het einde van de onderzoeksbehandeling.
Patiënten zullen worden gestratificeerd op basis van BRAF-status, continent en
de aan- / afwezigheid van transitmetastasen. Na 60 gebeurtenissen wordt een
tussentijdse analyse uitgevoerd.

Wanneer uit het geschiktheidsonderzoek blijkt dat u kunt deelnemen aan dit onderzoek, wordt er gestart met de behandeling. Voor dit onderzoek maken we 2 groepen: • Groep A: De mensen in deze groep krijgen neoadjuvante behandeling met 2 kuren ipilimumab en nivolumab voorafgaand aan de operatie. • Groep B (standaardbehandeling): De mensen in deze groep krijgen adjuvante behandeling met 12 kuren nivolumab na de operatie. Loting bepaalt in welke groep u komt en welke behandeling u krijgt. U, de onderzoeker en uw behandelteam weten in welke groep u zit. Er wordt geen placebo gegeven. Groep A: U krijgt 2 keer, met 3 weken ertussen, een infuus met nivolumab (240mg) en een infuus met ipilimumab (80mg) toegediend. U krijgt eerst nivolumab toegediend en daarna ipilimumab. De toediening van elk middel duurt de eerst keer ongeveer 60 minuten, met 30 minuten rusttijd tussen beide middelen, en een uur observatie na toediening. In totaal ongeveer 3,5 uur. De tweede keer duurt de toediening van elk middel 30 minuten, met 30 minuten rusttijd tussen beide middelen, en 30 minuten observatie na toediending. In totaal ongeveer 2 uur. Optioneel kunnen tumor biopsies afgenomen worden (4x 14g: 2x fresh frozen, 1x FFPE, 1x voor tumor fragmenten (bevroren in DMSO) of nog een fresh frozen monster) in week 2 (+/- 3 dagen) voor translationeel onderzoek. Ongeveer zes weken nadat u het eerste infuus heeft gekregen, ondergaat u een CT-scan waarbij gekeken wordt hoe uw tumor reageert op de behandeling. Daarna zullen alle lymfeklieren uit het gebied waarin de lymfeklier met de uitzaaiingen zich bevindt, verwijderd worden door middel van een operatie. Deze operatie vindt plaats onder algehele narcose. De patholoog zal de lymfeklieren onderzoeken om te bepalen of uw tumor gereageerd heeft op de behandeling. Aan de hand van de uitslag van onderzoek van de patholoog wordt besloten wat u hierna voor behandeling krijgt. Het volgende is mogelijk: - Uw tumor heeft goed gereageerd op de behandeling (0-10% levende tumorcellen over): Dan stopt de behandeling en komt u alleen nog voor controles naar het ziekenhuis. - Uw tumor heeft helaas alleen gedeeltelijk of niet goed gereageerd op de behandeling (meer dan 10% levende tumorcellen over). U krijgt dan een van de volgende behandelingen 1.U wordt behandeld met nivolumab 480mg elke 4 weken, totaal 11 kuren De nivolumab wordt na de operatie niet meer gecombineerd met ipilimumab. 2.Indien uw tumor een BRAF-mutatie bevat (een verandering in het BRAF eiwit in sommige melanomen, waar doelgerichte therapie op aan kan grijpen), zal u worden behandeld met de combinatie dabrafenib en trametinib tabletten (in plaats van nivolumab). Dabrafenib (150mg) tabletten neemt u tweemaal per dag en trametinib (2mg) tabletten neemt u eenmaal per dag in. Het is mogelijk dat de behandeling wordt gecombineerd met radiotherapie (bestraling van het operatiegebied). Uw arts zal u daar meer over vertellen. Groep B (de standaard behandeling): U ondergaat een operatie waarbij alle lymfeklieren, uit het gebied waarin de lymfeklier met de uitzaaiingen zich bevindt, verwijderd worden. Deze operatie vindt plaats onder algehele narcose. 3 en 6 weken na de operatie komt u voor controle naar het ziekenhuis. Uw lichamelijke conditie wordt dan onderzocht, ook wordt er bloed afgenomen. Tussen 6 en 12 weken na de operatie start de adjuvante behandeling. U krijgt 12 keer, met 4 weken ertussen, een infuus met nivolumab (480mg) toegediend. De eerste keer duurt de toediening van het middel 60 minuten met 60 minuten observatie tijd. Hierna wordt de nivolumab in 30 minuten toegediend. Na de tweede kuur is er nog 30 minuten observatie tijd, daarna niet meer. Het is mogelijk dat de behandeling wordt gecombineerd met radiotherapie (bestraling van het operatiegebied). Vooraf aan iedere kuur komt u ter controle en voor de behandeling van eventuele bijwerkingen langs bij uw arts of verpleegkundig specialist. Uw lichamelijke conditie wordt dan onderzocht, ook wordt er bloed afgenomen. Daarna komt u gedurende 2 jaar elke 12 weken voor controles naar het ziekenhuis. Hierna komt u tot 5 jaar na start van behandeling in de studie voor controles, zoals dat in Nederland standaard is voor uw ziekte.

De behandeling is afhankelijk van de groep waarin de patient behandeld wordt
ongeveer 12 weken tot een jaar. Na de behandeling blijft de patient tot 3 jaar
onder controle binnen dit onderzoek.