Innovatie voor kleinschalige experimenten: ReceptIVFity-test.

Momenteel leidt ongeveer 35% van alle IVF / IVF-ICSI-behandelingen tot een
zwangerschap en een daaropvolgende levende geboorte (1). Aangezien een
IVF/IVF-ICSI-behandeling zowel een mentaal als fysiek belastend proces is, is
er grote behoefte aan een nauwkeurige voorspelling van het succes van een
zwangerschap. De eerste stap is onlangs gezet in een prospectieve cohortstudie,
waarin de samenstelling van het vaginale microbioom twee maanden voorafgaand
aan de terugplaatsing van het embryo voorspellend was voor de
zwangerschapsuitkomst bij een specifiek gedefinieerde groep patiënten. Bij
patiënten met de meest gunstige samenstelling van het vaginale microbioom,
zoals bepaald met behulp van de ReceptIVFity-test, werd 53% zwanger tijdens die
cyclus. Daarentegen werd bij patiënten met een ongunstig
ReceptIVFity-testprofiel slechts 6% zwanger (2). Bepaling van het vaginale
microbioom en het bijbehorende voorspellende profiel voorafgaand aan de start
van IVF/IVF-ICSI is nu mogelijk door gebruik te maken van de ReceptIVFity-test,
die nu standaardzorg is op de afdeling Reproductieve Endocrinologie en
Onvruchtbaarheid van het Erasmus MC, Rotterdam. Patiënten krijgen de test
voordat de hormonale behandeling wordt gestart. Vervolgens zal hun behandelende
arts het gerapporteerde vaginale microbioomprofiel bespreken en een beslissing
over het al dan niet voortzetten van de hormonale behandeling wordt genomen in
een gezamenlijke besluitvorming tussen het koppel en hun arts (3).
In 2019 en 2020 is de ReceptIVFity-test geïntroduceerd voor alle
IVF/IVF-ICSI-patiënten in beide bovengenoemde ziekenhuizen, dit werd mogelijk
gemaakt door een subsidie verstrekt door zorgverzekeraar CZ. CZ wilde
onderzoeken hoe de introductie van de test zou worden ontvangen door clinici en
hun patiënten en hoe de verschillende voorspellende vaginale
microbioomprofielen van invloed zouden kunnen zijn op de beslissing om door te
gaan met de IVF/IVF-ICSI-behandeling of om deze behandeling uit te stellen tot
een meer gunstig vaginaal profiel op een later moment.
De CZ-trial heeft aangetoond dat koppels met een laag ReceptIVFity-testprofiel
vaak besluiten om tijdelijk af te zien van het starten van een
IVF/IVF-ICSI-cyclus. In 2019 toonde een tussentijdse analyse aan dat 63,9% van
de koppels besloot om de voortzetting van de behandeling tijdelijk uit te
stellen bij een laag ReceptIVFity-testprofiel. Bovendien lijken koppels die een
eerdere mislukte poging hebben gedaan, meer geneigd te zijn om de behandeling
uit te stellen: in de eerste IVF/IVF-ICSI-cyclus 57,8%, dat toenam tot 75% in
de tweede cyclus, en tot 100% in de derde cyclus (wat ook doorgaans de laatste
behandeling is die vergoed wordt door de zorgverzekeraars).
Recente data laat zien dat er een nieuw en beter voorspellend algoritme is en
dat kan gebruikt worden voor patiënten ongeacht hun obstetrische anamnese. De
predictie is dus voorspellend voor zowel nulligravida als voor vrouwen die
eerder zwanger zijn geweest. Bovendien is het algoritme gebaseerd op data van
een groter patiënten cohort met n=527 patiënten. De inclusiecriteria hebben wij
dan ook aangepast in het protocol en in het ABR formulier. De nieuwe
percentages voor de RecepIVFity profielen zijn: laag profiel 3.3%, gemiddeld
profiel 32.3% en hoog profiel 66.7% kans op slagen van de IVF/IVF-ICSI
behandeling. De data is niet nog niet gepubliceerd.

Recent (januari 2023) toonden analyses van de huidige data aan dat de
voorspellende waarde van het algoritme voor de RecepIVFity-test optimaal lijkt
te zijn voor vrouwen van Europese origine, en niet voorspellend voor vrouwen
van niet-Europsese origine. Dit komt overeen met de eerder gerapporteerde
verschillen in vaginaal microbioom toegeschreven aan etniciteit. Uit recent
onderzoek blijkt ook dat de samenstelling van het vaginale microbioom
aanzienlijk verschilt tussen vrouwen met stadium 3-4 endometriose en gezonde
controles.
Vrouwen die lijden aan ernstige endometriose (graad III of IV) worden
geconfronteerd met een aanzienlijk verminderde vruchtbaarheid door de impact
van de ziekte op de ovariële functie, de eicelkwaliteit en de
embryo-implantatie.
Het analyseren van de samenstelling van het vaginale microbioom van deze
vrouwen zal waardevolle inzichten opleveren in de effecten van endometriose op
de vruchtbaarheid en vaginale gezondheid.
Om een **voorspellend algoritme voor vrouwen van niet-Europese origine en voor
vrouwen met endometriose graad 3-4 te ontwikkelen, is het verzamelen van meer
data essentieel.

Op de polikliniek willen ook niet-naïeve patiënten profiteren van de
RecepIVFity-test om hun kans op een succesvolle zwangerschap te vergroten. Niet
alleen vragen niet-naïeve patiënten om deelname aan het onderzoek, vanuit
ethisch oogpunt willen we de principes van respect voor autonomie, weldoen en
rechtvaardigheid respecteren: hen uitsluiten zou niet eerlijk zijn.
Recente data wijzen erop dat hormonale veranderingen tijdens een
IVF/IVF-ICSI-behandeling het vaginale microbioom van subfertiele vrouwen niet
significant beïnvloeden. Door ook de test aan niet-naïeve patiënten aan te
bieden, kan de effectiviteit van de SDM en de besluitvorming van artsen worden
onderzocht om de brede toepasbaarheid van deze test te garanderen wanneer deze
als standaardzorg wordt geïmplementeerd. De ReceptIVFity fungeert als een
timing-tool voor het voorspellen van optimale zwangerschapskansen en geeft
inzicht in het huidige (twee maanden na afname) slagingspercentage van een
IVF/IVF-ICSI-behandeling. Voordelen van het uitstellen van de behandeling bij
een ongunstig vaginaal profiel en een lage kans op zwangerschap zijn onder meer
het verminderen van onnodige morbiditeit en behandelingsbelasting, stress en
teleurstelling en het verhogen van de efficiëntie van de daadwerkelijke
behandeling. Om deze innovatieve zorgstandaard de komende drie jaar zonder
meerkosten voor de patiënt te kunnen aanbieden, heeft de Nederlandse
Zorgautoriteit (NZa) toestemming gegeven voor financiering in het kader van
"Innovatie voor kleinschalige experimenten".

1. Evaluatie van de efficiëntie van Shared Decision Making vergeleken met
Physician Decision in termen van
a) de slagingskans van een IVF-cyclus,
b) het aandeel vrouwen met een succesvolle zwangerschap
c) het aantal niet succesvolle IVF-cycli.
2. Bepalen van de nauwkeurigheid (positieve en negatieve voorspellende waarde)
van de ReceptIVFity-test om het succes van een IVF- of IVF/ICSI-cyclus te
voorspellen.
3. Het meten van de impact van SDM en arts-beslissing groep in termen van de
patiëntentevredenheid en kosteneffectiviteit.
4. Ervaring vergroten met het gebruik van de test voor alle
IVF/IVF-ICSI-indicaties en patiënten om de inbedding van de test in
hetvergoedingssysteem van de gezondheidszorg te vergemakkelijken.
5. Observationele cohort: Ontwikkelen en evalueren van slagingspercentages op
basis van de ReceptIVFity-test voor 1. vrouwen van niet-Europese origine en 2.
vrouwen met endometriose graad 3-4.
6. Evaluatie van de effectiviteit van Shared Decison Making vergeleken met
Physician Decision bij niet-naïeve vrouwen.

Een prospectieve, klinische niet-invasieve gerandomiseerde gecontroleerde
studie zal worden uitgevoerd bij vrouwen die de polikliniek van de afdeling
Reproductieve Endocrinologie en Onvruchtbaarheid (en samenwerkende intake- en
transportklinieken) bezoeken en in aanmerking komen voor IVF/IVF-ICSI en die
gebruik maken van de vaginale swab voor bepaling van het vaginale microbioom
(ReceptIVFity-test).

Randomisatie-component voor zowel naiëve als niet-naiëve patienten:
Vrouwen van Europese afkomst worden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de SDM groep
ofwel de arts-beslissingsgroep. Alle vrouwen van Europese origine kunnen één
tot drie cycli IVF/IVF-ICSI ondergaan die worden vergoed door de
zorgverzekering. De follow-up eindigt nadat de uitkomst van de laatste van deze
cycli is bepaald. Het gewenste resultaat van de IVF- of IVF/ICSI-behandeling is
een geslaagde zwangerschap, d.w.z. een zwangerschap met hartslag bij 12 weken
zwangerschap.

Observerende component:
Vrouwen van niet-Europese origine worden uitgenodigd om deel te nemen aan de
observerende component van dit onderzoek. Zonder verdere evaluatie van de
resultaten van hun vaginale microbioom gaan ze door met de IVF/IVF-ICSI-cyclus.
Vrouwen die in aanmerking komen voor deelname zijn naïeve en niet-naiëve
patiënten en de follow-up eindigt nadat de uitkomst van de IVF/IVF-ICSI-cyclus
is vastgesteld. Vrouwen met endometriose graad 3-4 zullen ook uitgenodigd
worden om deel te namen aan observerende component van dit onderzoek.

Een vaginale zelf-swab wordt uitgevoerd door de patiënte. Voor vrouwen van Europese origine randomisatie in een van de volgende groepen: SDM-groep: Gedeelde besluitvorming na een laag profiel met de bijhorende voorspelde kans op het bereiken van een zwangerschap in de huidige cyclus. Arts beslissings groep: behandeling uitstellen tot shift naar een gunstig ReceptIVFity-microbioomprofiel. Voor vrouwen van niet-Europese origine en voor vrouwen met endometriose graad 3-4: Een vaginale swab wordt uitgevoerd door de patiënt. De resultaten van de samenstelling van het vaginale microbioom zullen gebruikt worden voor de ontwikkeling van een algoritme met een voorspellende waarde van de ReceptIVFity-test bij vrouwen van niet-Europese origine en voor vrouwen met endometriose graad 3-4.

Het risico van deze studie is minimaal. Het gebruik van de commercieel
verkrijgbare ReceptIVFity-test is veilig. Er zijn geen bijwerkingen gemeld
sinds de introductie van de ReceptIVFity-test in 2015 (4).