Een gerandomiseerd, fase 3-onderzoek in meerdere centra naar zanidatamab in combinatie met chemotherapie met of zonder tislelizumab bij proefpersonen met HER2-positief, niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd of gemetastaseerd gastro-oesofageaal adenocarcinoom (gastroesophageal adenocarcinoma, GEA)

Zanidatamab wordt onderzocht als een nieuwe therapie voor HER2-positieve GEA.
Zanidatamab hecht aan HER2 en kan HER2-positieve kankercellen doden. Het is
vergelijkbaar met de huidige standaardtherapie (trastuzumab) die ook aan HER2
kan binden. Zanidatamab kan op twee verschillende plaatsen aan HER2 binden,
terwijl trastuzumab op één plaats aan HER2 bindt, dus de manier waarop ze
werken kan verschillen.

Tislelizumab wordt ook onderzocht in deze studie. Tislelizumab kan zich hechten
aan een eiwit dat aanwezig is op het oppervlak van immuuncellen. Dit eiwit
voorkomt dat de afweercellen van het lichaam specifieke kankercellen herkennen
of doden. Tislelizumab kan dit eiwit blokkeren en de kankerdodende functie van
de immuuncellen herstellen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510319-20-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doel:
- Het vergelijken van de werkzaamheid van zanidatamab in combinatie met
chemotherapie of in combinatie met chemotherapie en tislelizumab met de
werkzaamheid van trastuzumab in combinatie met chemotherapie bij proefpersonen
met niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd
HER2-positief GEA

Secundaire doelen:
- Het verder vergelijken van de werkzaamheid van zanidatamab in combinatie met
chemotherapie of chemotherapie en tislelizumab met chemotherapie met trastuzumab
- Het beoordelen van de bijdrage van componenten van tislelizumab in
combinatie met zanidatamab en chemotherapie
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van zanidatamab in
combinatie met chemotherapie of chemotherapie en tislelizumab
- Het beoordelen van het effect van zanidatamab in combinatie met chemotherapie
of chemotherapie en tislelizumab op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van
leven (health-related quality of life, HRQoL)
- Het beoordelen van de farmacokinetiek (pharmacokinetics, PK) van zanidatamab
in combinatie met chemotherapie of chemotherapie en tislelizumab
- Het beoordelen van de PK van tislelizumab in combinatie met chemotherapie en
zanidatamab
- Het beoordelen van de immunogeniciteit van zanidatamab in combinatie met
chemotherapie of chemotherapie en tislelizumab
- Het beoordelen van de immunogeniciteit van tislelizumab in combinatie met
chemotherapie of chemotherapie en zanidatamab

Verkennende doelen:
- Het beoordelen van lopende antitumoreffecten van zanidatamab met of zonder
tislelizumab en met chemotherapie na het begin van een nieuwe behandeling
- Het beoordelen van het nut van mogelijke biomarkers die verband kunnen houden
met werkzaamheid, resistentie en/of veiligheid van zanidatamab in combinatie
met chemotherapie, met of zonder tislelizumab
- Het beoordelen van de PK van trastuzumab in combinatie met
chemotherapie
- Het beoordelen van de immunogeniciteit van trastuzumab in combinatie
met chemotherapie

Dit is een gerandomiseerd, open-label, actief vergelijkend middel, wereldwijd
fase 3-onderzoek met 3 groepen naar de werkzaamheid en veiligheid van
zanidatamab in combinatie met standaardchemotherapie met of zonder tislelizumab
bij proefpersonen met gevorderd of gemetastaseerd GEA, waaronder adenocarcinoom
van de maag, gastro-oesofageale junctie (gastroesophageal junction, GEJ) en
slokdarm. Proefpersonen mogen geen eerdere systemische antikankerbehandeling
hebben ontvangen in de gevorderde/gemetastaseerde setting, en mogen in geen
enkele setting eerdere op humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) of
geprogrammeerde celdood-1/ geprogrammeerde celdood-ligand 1 (PD-1/PD-L1)
gerichte behandeling hebben ontvangen.
Nieuw of gearchiveerd tumorweefsel (meest recente biopsie) voor screening is
vereist van alle proefpersonen voor beoordeling van HER2-genamplificatie en
HER2-eiwitexpressie. De inschrijving wordt gebaseerd op een beoordeling door
het centraal laboratorium van de HER2-status. Beoordeling van de status van
microsatelliet-instabiliteit (MSI) en PD-L1-expressie is niet vereist voor
inschrijving, maar wordt retrospectief uitgevoerd.
Bij inschrijving worden proefpersonen gestratificeerd volgens geografische
regio (Azië, Europese Unie [EU]/Noord-Amerika, rest van de wereld), HER2-status
volgens centrale beoordeling (3+ immunohistochemie [IHC] kleuring, 2+
IHC-kleuring met in situ hybridisatie [ISH]-positiviteit) en Eastern
Cooperative Oncology Group performancestatus (ECOG PS; 0, 1), en gerandomiseerd
1:1:1 naar één van 3 behandelingsgroepen:
• Groep A: Trastuzumab (Herceptin®) plus naar keuze van de arts capecitabine
plus oxaliplatine (CAPOX) of 5-fluorouracil (5-FU) plus cisplatine (FP)
• Groep B: Zanidatamab plus naar keuze van de arts CAPOX of FP
• Groep C: Zanidatamab en tislelizumab plus naar keuze van de arts CAPOX of FP
De beslissing van de onderzoeker met betrekking tot het chemotherapieregime
(CAPOX of FP) moet vóór de randomisatie worden bepaald, en de proefpersonen
moeten het geselecteerde regime voortzetten gedurende de gehele duur van de
chemotherapie. Ziekterespons wordt beoordeeld met behulp van computertomografie
(CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) scans. Beoordelingsscans
worden om de 6 weken (Q6W) uitgevoerd gedurende de eerste 54 weken en daarna om
de 9 weken (Q9W).

Patiënten worden gerandomiseerd in 3 verschillende groepen in een verhouding van 1:1:1. Groep A. Proefpersonen in deze groep krijgen trastuzumab met chemotherapie (standaardbehandeling). Trastuzumab zal om de 3 weken worden toegediend als een enkelvoudige infusie in een ader. Groep B. Proefpersonen in deze groep krijgen zanidatamab met chemotherapie. Zanidatamab zal elke 3 weken via een infuus worden toegediend. Voorafgaand aan de toediening van zanidatamab zal premedicatie worden verstrekt om het risico op een allergische reactie op het onderzoeksgeneesmiddel te verminderen. Patiënten krijgen ook een medicijn voorgeschreven om diarree te voorkomen dat moet worden ingenomen met de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en een paar dagen daarna. Groep C. Proefpersonen in deze groep krijgen zanidatamab met tislelizumab en chemotherapie. Zanidatamab zal elke 3 weken via een infuus worden toegediend. Tislelizumab zal elke 3 weken na toediening van zanidatamab worden toegediend. Voorafgaand aan de toediening van zanidatamab zal premedicatie worden verstrekt om uw risico op een allergische reactie op het onderzoeksgeneesmiddel te verminderen. Patiënten krijgen ook een medicijn voorgeschreven om diarree te voorkomen dat moet worden ingenomen met de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en een paar dagen daarna.

Het is bekend dat het gebruik van zanidatamab met of zonder combinatie met
tislelizumab bijwerkingen veroorzaakt. Ook de standaardtherapie trastuzumab
heeft bekende bijwerkingen. De proefpersonen zullen ook chemotherapie krijgen
met een bekend risicoprofiel.

Meest voorkomende bijwerkingen van zanidatamab (waargenomen bij meer dan 20%
van de mensen die zanidatamab hebben gebruikt):
- Diarree, waaronder ernstige diarree die uitdroging kan veroorzaken
- Misselijkheid
- Braken
- Vermoeidheid
- Infusiegerelateerde reacties (koorts, koude rillingen, lage bloeddruk, snelle
hartslag, zwakte, hoofdpijn, huiduitslag, zere keel, misselijkheid en braken,
moeite met ademhalen of slikken, netelroos of huiduitslag en zwelling)

Daarnaast:
Omdat zanidatamab op dezelfde manier werkt als andere HER2-gerichte
geneesmiddelen die hartproblemen kunnen veroorzaken, kunnen er tijdens de
behandeling al dan niet hartproblemen optreden. Patiënten zullen worden
geïnformeerd om rechtstreeks contact op te nemen met hun arts bij symptomen van
hartproblemen, zoals pijn op de borst, kortademigheid, zwelling van de enkels
en/of vermoeidheid.
In zeldzame gevallen kunnen allergische reacties levensbedreigend zijn en
onmiddellijke medische aandacht vereisen en de behandeling stopzetten. Deze
symptomen kunnen zijn piepende ademhaling, pijn en een beklemd gevoel op de
borst, zwelling, netelroos, huiduitslag, zich zwak voelen en flauwvallen.
Een type witte bloedcel, neutrofielen genaamd, helpt infecties te bestrijden.
Zanidatamab kan uw witte bloedcellen verlagen (neutropenie).

Meest voorkomende bijwerkingen van tislelizumab (komen voor bij ten minste 10%
van de mensen):
- Misselijkheid
- Diarree
- Constipatie
- Braken
- Vermoeidheid
- Koorts
- Abnormale leverfunctie gemeten door levertesten
- Huiduitslag
- Jeuk
- Bloedarmoede
- Verminderde eetlust
- Hoesten
- Traag werkende schildklier (mogelijk koud gevoel, gewichtstoename, hartfalen
en/of constipatie)

Daarnaast:
Van tislelizumab en andere geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met
tislelizumab, wordt aangenomen dat ze kanker bestrijden door het immuunsysteem
te activeren om kanker aan te vallen. Bij sommige patiënten kunnen er echter
bijwerkingen optreden die verband houden met een overactief immuunsysteem, dat
schade aan uw organen of andere weefsels van uw lichaam kan veroorzaken. Bij de
meeste patiënten zijn deze bijwerkingen tijdelijk en kunnen ze worden behandeld
door te stoppen met tislelizumab en andere medicijnen te geven die het
immuunsysteem blokkeren.

De meest voorkomende bijwerkingen van trastuzumab (komen voor bij ten minste
10% van de mensen) zijn:
- Laag aantal witte bloedcellen
- Diarree
- Zich moe voelen
- Laag aantal rode bloedcellen
- Zwelling van het mondslijmvlies
- Gewichtsverlies
- Bovenste luchtweginfecties
- Koorts
- Laag aantal bloedplaatjes
- Zwelling van de slijmvliezen
- Zwelling van neus en keel
- Verandering in smaak

Daarnaast:
Trastuzumab kan ernstige bijwerkingen veroorzaken:
- Hartproblemen: Deze omvatten hartproblemen - zoals congestief hartfalen of
verminderde hartfunctie - met of zonder symptomen. Het risico op en de ernst
van deze hartproblemen waren het hoogst bij mensen die zowel trastuzumab als
een bepaald type chemotherapie kregen (antracycline; dit type geneesmiddel
wordt in dit onderzoek niet gebruikt). In een onderzoek naar adjuvante
(vroegtijdige) borstkanker stierf één patiënt aan een significant verzwakte
hartspier.
- Infusiegerelateerde reacties. De injectie van het onderzoeksgeneesmiddel in
de ader kan een reactie veroorzaken, vergelijkbaar met een allergie, tijdens of
na de infusie. Symptomen van een infusiegerelateerde reactie zijn: koorts en
koude rillingen, misselijkheid, braken, pijn (in sommige gevallen op
tumorplaatsen), hoofdpijn, duizeligheid, kortademigheid. Deze verschijnselen
treden meestal op binnen 24 uur na toediening van trastuzumab.
- Ernstige longproblemen: Tekenen zijn onder meer: **ernstige kortademigheid,
vocht in of rond de longen, verzwakking van de klep tussen het hart en de
longen, onvoldoende zuurstof in het lichaam, zwelling van de longen,
littekenvorming in de longen, laag wit aantal bloedcellen. Een laag aantal
witte bloedcellen kan levensbedreigend zijn. Lage aantallen witte bloedcellen
werden vaker gezien bij patiënten die trastuzumab plus chemotherapie kregen dan
bij patiënten die alleen chemotherapie kregen.

Ook kunnen de studieprocedures gepaard gaan met risico's en ongemakken. Naast
het onderzoeksgeneesmiddel kunnen de procedures en de combinatie hiervan leiden
tot risico's die momenteel niet bekend zijn.

De sponsor is van mening dat de bijwerkingen en de last die gepaard gaan met
deelname in verhouding staan tot de positieve effecten die deelname aan het
onderzoek kan hebben op het ziekteverloop van de patiënt.