Een prospectief Multi centrum Randomisatie Gecontroleerd, Open-label Onderzoek ter vergelijking van de Effectiviteit van Subcutane Infliximab Monotherapy en Subcutane Infliximab met Concomitant Immunosuppressiva in de Behandeling van Milde tot Ernstige Ziekte van Crohn.

De ziekte van Crohn (CD) is een chronische inflammatoire darmziekte (IBD) die
resulteert in progressieve darmbeschadiging en invaliditeit. Aangezien
curatieve therapie nog niet beschikbaar is, is CD een levenslange ziekte en de
therapie heeft tot doel remissie op korte termijn te induceren en remissie op
lange termijn te behouden. De erkenning dat chronische en onbehandelde
ontstekingen, zelfs als ze asymptomatisch zijn, uiteindelijk tot slechte
resultaten leiden, leidt tot behandelingsdoelen die evolueren naar een
combinatie van klinische en endoscopische remissie.

Tijdens een recent onderzoek met 1 jaar heeft aangetoond dat de werkzaamheid en
veiligheid van de SC- en IV-formuleringen vergelijkbaar is en niet beïnvloed
werd door een omschakeling van patiënten van IV naar SC-toediening. Interessant
genoeg is de SC-formulering van IFX in verband gebracht met lagere
immunogeniciteit (d.w.z. lagere snelheid van vorming van antilichamen tegen
geneesmiddelen) in vergelijking met continue IV-behandeling zowel bij de RA (69
versus 33% in IV 3 mg / kg versus SC 120 mg EOW tot en met w30) als bij de
IBD-populatie (54 vs 38% IV 5 mg / kg vs SC 120/240 mg EOW tot en met w30). In
deze studies kregen patiënten, voor zover wij weten, niet systematisch een
gelijktijdige immunosuppressieve behandeling toegewezen.Langdurig gebruik van
immunosuppressieve combinatietherapie is in verband gebracht met verhoogde
infectierisico's en maligniteit.

Toediening van IFX in combinatie met immunosuppressiva combinatietherapie bij
CD leidt tot verbeterde resultaten, en het voordeel van combinatietherapie
lijkt voornamelijk te worden bepaald door het effect van thiopurines op de
farmacokinetiek en immunogeniciteit van infliximab bij patiënten die
combinatietherapie gebruiken. De literatuurgegevens zijn echter tegenstrijdig
over het langetermijnrisico op infectie en maligniteit bij patiënten die een
combinatiebehandeling ondergaan in vergelijking met anti-TNF-monotherapie, dus
monotherapie zou de voorkeur hebben in termen van veiligheid op de lange
termijn.

Amendement 02-05-2023
De serum concentraties van 12 patiënten zijn verzameld en geanalyseerd om de Pk
model te verifiëren. De serum concentraties waren lager dan verwacht. Volgens
de nieuwe pk model moet de doseerschema dus aangepast worden als volgt:
Inductie- 480 mg week 0, 240 mg week 2 en daarna 180 mg om de week voor
patiënten met een lichaamsgewicht minder dan 80kg en 240mg om de week voor
patiënten met een lichaamsgewicht van 80kg of zwaarder.

Het doel van deze studie is om de werkzaamheid van subcutane IFX te onderzoeken
bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Crohn met en zonder
gelijktijdige immunosuppressie, gemeten aan de hand van het aantal patiënten
met corticosteroïdvrije klinische remisison (zoals gedefinieerd door een CDAI
<150). en endoscopische respons (zoals gedefinieerd door een SES-CD-daling van
ten minste 50%) in week 26. We veronderstellen dat subcutane IFX-monotherapie
niet inferieur is aan subcutane IFX met gelijktijdige immunosuppressie bij het
induceren van dit gecombineerde primaire eindpunt van klinische remissie van
liquor en endoscopisch reactie in week 26.

Het betreft een gerandomiseerde gecontroleerde studie in meerdere centra om de
werkzaamheid te onderzoeken van subcutane infliximab-monotherapie in
vergelijking met subcutane infliximab in combinatie met gelijktijdige
immunosuppressie bij het induceren van klinische remissie van liquor en
endoscopische respons na 26 weken behandeling.

Aan dit onderzoek zullen 158 proefpersonen deelnemen op ongeveer 13-20 locaties
in Nederland (perifere en academische ziekenhuizen). De geschatte inschrijving
is 0,5 patiënt / centrum / maand, wat leidt tot een inclusieduur van 16 maanden
zodra alle centra open zijn. De eerste inschrijving wordt verwacht in Q1 2021.

Behandelings armen:
Groep 1: Subcutane IFX-monotherapie 240 mg in week 0 en week 2 en daarna 120 mg
EOW
Groep 2: subcutane IFX 240 mg in week 0 en week 2 en vervolgens 120 mg EOW in
combinatie met immunosuppressiva

Willekeurig toegewezen aan een van deze groepen in een verhouding van 1: 1.
Randomisatie wordt gestratificeerd op basis van immunosuppressief gebruik bij
screening.

Per amendement - nieuwe behandelings armen:
Groep 1 : Subcutane IFX-monotherapie 480 mg in week 0, 240 mg week 2 en daarna
120 mg EOW ( patiënten minder dan 80 kg) en 240 EOW ( patiënten 80 kg en hoger)
Groep 2 : Subcutane IFX 480 mg in week 0, 240 mg week 2 en daarna 120 mg EOW
( patiënten minder dan 80 kg) en 240 EOW ( patiënten 80 kg en hoger) met
immunosuppressiva

Na het geven van toestemming wordt de patiënt centraal gerandomiseerd (1: 1) naar ofwel infliximab mono- of combinatiebehandeling. Na de screeningsprocedure zullen patiënten die gerandomiseerd zijn naar de monotherapiegroep, beginnen met subcutane IFX-monotherapie van 240 mg in week 0 en 2 en daarna 120 mg EOW. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar IFX-combinatietherapie zullen ook starten met subcutane IFX 240 mg in week 0 en 2 en vervolgens 120 mg EOW en zullen ook 6-mercaptopurine 1-1,5 mg / kg krijgen (of als ze al azathioprine of thioguanine gebruiken, zullen ze een continue dosering 2-2,5 krijgen. mg / kg of 20 mg eenmaal daags, tenzij shunter-status, metabolietspiegels of eerdere bijwerkingen anders suggereren) of in geval van bijwerkingen of de individuele overweging van de onderzoeker, in plaats van thiopurine, methotrexaat 15 mg/week s.c. in combinatie met foliumzuur 5 mg/week is zo snel mogelijk te starten. Per amendment: Patiënten die gerandomiseerd zijn naar IFX-combinatietherapie zullen ook starten met subcutane IFX 480 mg op week 0 en 240 op week 2 en vervolgens 120 mg EOW ( minder dan 80 kg ) of 240 EOW ( 80 kg en zwaarder) en zullen ook 6-mercaptopurine 1-1,5 mg / kg krijgen (of als ze al azathioprine of thioguanine gebruiken, zullen ze een continue dosering 2-2,5 krijgen. mg / kg of 20 mg eenmaal daags, tenzij shunter-status, metabolietspiegels of eerdere bijwerkingen anders suggereren) of in geval van bijwerkingen of de individuele overweging van de onderzoeker, in plaats van thiopurine, methotrexaat 15 mg/week s.c. in combinatie met foliumzuur 5 mg/week is zo snel mogelijk te starten. Volgens lokale protocollen moet, als de dosering van gelijktijdige immunosuppressie geleidelijk wordt opgebouwd, de beoogde dosis van gelijktijdige immunosuppressie bereikt zijn tegen de week 2 toediening van het onderzoeksproduct. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar IFX-monotherapie zullen niet gelijktijdig immunosuppressie krijgen, of als ze al gelijktijdige immunosuppressie krijgen, zal de immunosuppressieve behandeling bij screening worden stopgezet. Het doel van deze studie is om de werkzaamheid van subcutane IFX te onderzoeken bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Crohn met en zonder gelijktijdige immunosuppressie, gemeten aan de hand van het aantal patiënten met corticosteroïdvrije klinische remisison (zoals gedefinieerd door een CDAI <150). en endoscopische respons (zoals gedefinieerd door een SES-CD-daling van ten minste 50%) in week 26. Biopten worden afgenomen tijdens de colonoscopie (alle aangedane segmenten 2 biopsies) op screening en week 26. Extra bloed afnamens Infliximab serum concentraat en ADA week 2, 4, 8, 14, 26. Thiopurine metabolieten bloed afname baseline, week 14, 26, (epi) genetisch analyse baseline en week 26.

Risico:
Het middel Remsima subcutane injectie en de combinatie met immunosuppressiva
kan de diarree en buikklachten verminderen, maar zeker is dat niet. Op elk
moment tijdens dit onderzoek kan uw ziekte of kunnen uw symptomen terugkomen of
verslechteren.

Er kunnen complicaties komen bij een kijkonderzoek van de darm. Tijdens het
kijkonderzoek kan een scheurtje of gaatje in de darmwand ontstaan. Of een
bloeding. Dit komt niet vaak voor, en gebeurt bij minder dan 1 van de 1000
mensen. Dan proberen we u meteen te behandelen. Soms moet u dan in het
ziekenhuis blijven. En soms moet we de complicatie herstellen met een operatie.

Burden:
De toediening van Remsima via de buikprik thuis, vervangt de toediening via de
bloedvaten in het ziekenhuis en vermindert het risico op ontstekingen door
infusie.

Meedoen aan deze studie kan nadelen hebben, u kunt last krijgen van nadelige
effecten van het medicijn. U kunt ook last hebben van de metingen tijdens het
onderzoek, bij voorbeeld van een bloed afname. Het invullen van de
vragenlijsten kan confronterend zijn. Meedoen aan het onderzoek neemt extra
tijd in beslag en u moet zich houden aan afspraken die horen bij het onderzoek.

Voordeel:
De literatuurgegevens zijn echter tegenstrijdig over het lange termijn risico
op infectie en maligniteit bij patiënten die een combinatiebehandeling
ondergaan in vergelijking met anti-TNF-monotherapie, dus monotherapie zou de
voorkeur hebben in termen van veiligheid op de lange termijn.

In de registratiestudies van subcutane IFX is de nieuwe formulering in verband
gebracht met een lagere immunogeniciteit in vergelijking met intraveneuze IFX,
wat duidt op een mogelijkheid voor monotherapie alleen. Als subcutane
IFX-monotherapie wat betreft werkzaamheid niet-inferieur blijkt te zijn aan
combinatietherapie, zou dit een veiligere behandeling kunnen bieden voor
patiënten met IBD met meer flexibiliteit, en waarbij de infuuseenheid wordt
geschrapt.