Een fase 3, prospectief, multicenter-, dubbelblind, gerandomiseerd, actief gecontroleerd, parallelgroep-, groepsequentieel, adaptief, door gebeurtenissen gestuurd onderzoek om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van Macitentan 75 mg versus Macitentan 10 mg bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie te vergelijken, gevolgd door een open-label behandelingsperiode met Macitentan 75 mg.

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een syndroom van diverse etiologie en
pathogenese, gekenmerkt door een aanhoudende toename van pulmonale vasculaire
weerstand (PVR) die zich ontwikkelt tot rechter hartfalen en overlijden. PAH
wordt geassocieerd met structurele veranderingen in de pulmonale vasculatuur en
rechter ventrikel. De veranderingen in de vasculatuur omvatten vasoconstrictie,
hermodellering van de vaatwand en trombose in situ.
Het blijft een ernstige en ongeneeslijke ziekte ondanks de beschikbaarheid van
meerdere geneesmiddelen die actief zijn via vier toedieningsroutes (iv,
subcutaan, oraal en geïnhaleerd).

De momenteel gebruikte therapieën richten zich op drie hoofdroutes die
belangrijk zijn in de endotheliale functie: de prostacycline- en stikstofoxide
(NO) -routes, die bij PAH-patiënten onvoldoende tot expressie komen, en de
endotheline-route, die bij PAH-patiënten tot overexpressie komt.

Gepubliceerde gegevens uit het COMPERA-register toonden aan dat in een
populatie van niet eerder behandelde, pas gediagnosticeerde PAH-patiënten het
sterftecijfer 1 jaar na de diagnose varieerde van 2,8% in het cohort met laag
risico tot 21,2% in het cohort met hoog risico volgens vooraf gedefinieerde
ziekterisicocriteria omvatten de beoordeling van de
Wereldgezondheidsorganisatie functionele klasse (WHO FC) van de patiënt,
resultaten van de 6 minuten loopafstand test (6MWT), b-type natriuretisch
peptide (BNP) of N-terminal pro BNP (NT-proBNP) waarden en hemodynamische
waarden (dwz rechter atriumdruk, cardiale index en gemengde veneuze
zuurstofverzadiging).

Macitentan (JNJ-67896062 [ook bekend als ACT-064992]) is een
endotheelreceptorantagonist (ERA) die de binding van endotheline-1 (ET-1) aan
zowel ETA- als ETB-receptoren remt. Macitentan 10 mg eenmaal daags (qd) is
wereldwijd goedgekeurd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie
(PAH, WHO-groep 1) om de ziekteprogressie te vertragen en het aantal
ziekenhuisopnames voor PAH te verminderen, als monotherapie of in combinatie
met andere PAH-therapieën. met andere PAH-therapieën.

Macitentan 10 mg eenmaal daags (qd) is wereldwijd goedgekeurd voor de
behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH, WHO-groep 1) om de
ziekteprogressie te vertragen en het aantal ziekenhuisopnames voor PAH als
monotherapie of in combinatie met andere PAH-therapieën te verminderen.

Gezien de huidige behoefte om het resultaat op lange termijn (dwz overleving)
verder te verbeteren, door het verder voorkomen van morbiditeitsgebeurtenissen
en / of het verbeteren van de status van het ziekterisico voor patiënten voor
klinische verslechtering en overlijden gedefinieerd door specifieke criteria
(bijv. Inspanningscapaciteit, WHO FC, NT -proBNP), kunnen patiënten baat hebben
bij het ontvangen van macitentan in een hogere dosis om ETB-receptoren, die tot
overexpressie worden gebracht in de longen / vaten van patiënten met
PH-gerelateerde ziekte, verder te blokkeren.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515669-32-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van deze studie is de superioriteit aan te tonen van macitentan 75
milligram (mg) in het verlengen van de tijd tot de eerste door de commissie
voor klinische gebeurtenissen (CEC) vastgestelde morbiditeit of mortaliteit
(M/M) bij deelnemers met symptomatische pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
in vergelijking met macitentan 10 mg.

Dit is een prospectief, multicenter, dubbelblind, dubbel-dummy, gerandomiseerd,
actief gecontroleerd, parallel-groep, groep-sequentieel, adaptief, event-driven
superioriteitsonderzoek bij patiënten met PAH (PH-groep 1) in fase 3, om de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van 75 mg macitentan versus 10 mg
macitentan.
- Screening periode (Max 30 dagen)
- 4 weken durende inloopperiode (indien nodig)
- gerandomiseerde dubbelblinde periode: 1:1 randomizatie - 10mg macitentan +
matching placebo / of / 75 mg macitentan + matching placebo.
- safety follow-up periode / open label periode

1:1 randomizatie periode Groep 1: macitentan 10mg + matching placebo Groep 2: macitentan 75mg + matching placebo Macitentan en bijpassende placebo worden geleverd als filmomhulde tabletten met een dosissterkte van 10 mg, 37,5 mg of 75 mg in kindveilige flessen. De tabletten worden oraal toegediend en moeten tijdens de maaltijd in hun geheel (dwz niet fijngemaakt, gespleten of gekauwd) met water worden doorgeslikt. De doseringsfrequentie zal eenmaal per dag zijn. Extensie periode open label: Macitentan 75mg voor alle deelnemers die aan de criteria voldoen

Algemene baten / risicobeoordeling
De algehele baten / risicobeoordeling voor deze klinische studie wordt om de
volgende redenen aanvaardbaar geacht:
- Er is nog steeds een duidelijke onvervulde medische noodzaak om
ziekteprogressie (en overlijden) verder uit te stellen en ziekenhuisopname voor
PAH te verminderen.
- Macitentan 75 mg kan deelnemers een krachtigere alternatieve
behandelingsoptie bieden dan macitentan 10 mg om de progressie van de ziekte en
de tijd tot overlijden verder te vertragen (zie rubriek 4.3).
- Alleen deelnemers die voldoen aan alle inclusiecriteria en geen van de
uitsluitingscriteria (gespecificeerd in paragraaf 5), mogen deelnemen aan dit
onderzoek. De selectiecriteria omvatten adequate bepalingen om het risico te
minimaliseren en het welzijn van deelnemers aan het onderzoek te beschermen,
met name met de vereiste van aanvankelijk beperkte uitsluitingscriteria.
- De veiligheid wordt gedurende het hele onderzoek nauwlettend gevolgd:
* Over het algemeen zullen veiligheidsevaluaties (zie paragraaf 8.3) worden
uitgevoerd tijdens geplande bezoeken tijdens het onderzoek, zoals aangegeven in
het activiteitenprogramma. De frequentie van bezoeken en geplande
studiebeoordelingen worden toereikend geacht om een **nauwgezette
veiligheidscontrole van de deelnemers aan het onderzoek te garanderen en hun
ziekteprogressie te beoordelen.
* De onderzoeker of de aangewezen persoon documenteert ongevraagde AE's zoals
aangegeven in aanhangsel 4.
* Alle klinisch significante afwijkingen (inclusief afwijkingen die aan het
einde van het onderzoek / vroegtijdige stopzetting blijven bestaan) zullen door
de onderzoeker worden gevolgd tot de genezing is verholpen of totdat een
klinisch stabiele toestand is bereikt.
Veiligheidsmaatregelen zijn opgenomen in dit protocol om het potentiële risico
voor deelnemers te minimaliseren, waaronder:
* Aanloopperiode met macitentan 10 mg voor vooraf gedefinieerde deelnemers (zie
rubriek 4.1)
* Aanvankelijk beperkte inclusiecriteria (zie sectie 5)
* Initiële veiligheidsbewaking (zie paragraaf 8.3)
* Er wordt speciale aandacht besteed aan de AE's van bijzonder belang zoals
gedefinieerd in paragraaf 8.4.5
* Er worden specifieke aanbevelingen gegeven voor onderbreking en stopzetting
van de studiebehandeling (rubriek 7)
* Het onderzoek wordt tijdens de uitvoering nauwlettend gevolgd door een extern
onafhankelijk data monitoring commitee (IDMC).
* Ernstige leverbijwerkingen van bijzonder belang (HAESI's) zullen worden
beoordeeld door de ILSDRB (zie paragraaf 8.4.5)
Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om het individuele voordeel /
risico van de toediening van studie-interventie, evenals de mate van onrust
veroorzaakt door studieprocedures op individueel deelnemersniveau, te bewaken
en de studie-interventie of de studie te staken als hij / zij van mening is dat
voortzetting schadelijk zou zijn voor het welzijn van de deelnemer.
Meer gedetailleerde informatie over de bekende en verwachte voordelen en
risico's van macitentan is te vinden in de IB en lokale voorschrijfinformatie.