Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-503905-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. De belangrijkste doelstellingen van dit onderzoek zijn: - Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair resultaat voor het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid
- Dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting toxicities, DLT*s) (alleen in de
veiligheidsinloopfase).
- Bijwerkingen (adverse events, AE*s).
- Stopzettingen van onderzoeksinterventies omwille van AE*s.
Primair resultaat voor het evalueren van ORR
- Objectieve respons (OR): volledige respons (complete response, CR) of
gedeeltelijke respons (partial response, PR).
Secundaire uitkomstmaten
- DOR: de tijd vanaf het eerste gedocumenteerde bewijs van CR of PR tot
ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat
zich het eerst voordoet.
- Ziektecontrole (disease control, DC): beste algemene respons van CR, PR of
stabiele ziekte (stable disease, SD) na >=6 weken (het begin van het venster
voor de eerste geplande scan).
- PFS: de tijd vanaf de eerste dag onderzoeksinterventie tot de eerste
gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak ook,
afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
- OS: de tijd vanaf de eerste dag van de onderzoeksinterventie tot overlijden
door welke oorzaak dan ook.
- OR, DOR, DC en PFS
Achtergrond van het onderzoek
Het immuunmodulerende effect van lenvatinib kan leiden tot een krachtig
combinatie-effect met PD-1/L1-signaalblokkers. Op basis van de preklinische
bevindingen worden pembrolizumab en lenvatinib onderzocht bij meerdere solide
tumoren in klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken. Deze combinatie heeft
klinische werkzaamheid laten zien bij verschillende tumortypes, heeft een
beheersbaar veiligheidsprofiel aangetoond en is momenteel goedgekeurd voor
endometriumkanker (niet-MSI-H) met versnelde goedkeuring.
De wetenschappelijke rationale voor het combineren van belzutifan met
pembrolizumab en lenvatinib komt voort uit de rol van hypoxiesignalering en
HIF-2α bij meerdere afwaartse voorvallen. De rol van HIF-2α bij
hypoxiesignalering en -activatie van afwaartse routes gerelateerd aan
cel-overleving, angiogenese, metastasen en tumorprogressie is relevant bij HCC.
Er wordt ook een synergetisch effect verwacht met de toevoeging van belzutifan
aan het doublet door de remming van pathogene angiogenese, opregulatie van
immuunrespons door afname van TAM*s, en het overwinnen van resistentie tegen
TKI*s als gevolg van de rol van HIF-2α overexpressie in het mediëren van
resistentie tegen VEGFR TKI*s zoals sorafenib.
De klinische rationale voor het bestuderen van de triplet van belzutifan,
pembrolizumab en lenvatinib bij de voorgestelde indicaties komt van
veelbelovende doublet-antitumoractiviteit (pembrolizumab plus lenvatinib) en
een beheersbaar veiligheidsprofiel; de toevoeging van een HIF-2α-remmer zal
naar verwachting de antitumoractiviteit en klinische respons verbeteren op
basis van de hierboven voorgestelde wetenschappelijke rationale.
De tumortypes die in dit onderzoek zijn opgenomen, zijn hepatocellulaire kanker
(HCC), colorectale kanker (CRC), pancreatisch ductaal adenocarcinoom (PDAC) en
galwegkanker (BTC).
Voor HCC is het belang van de angiogenese route, de werkzaamheid van
immuuncheckpointremmers, de mogelijkheid van synergisme door combinatie met
HIF-2α-remmer bij het remmen van pathogene angiogenese, en het overwinnen van
resistentie tegen TKI*s een rationale om de werkzaamheid en veiligheid van de
tripletcombinatie in de 1L-setting te bestuderen.
Voor CRC is er een hoge onvervulde behoefte aan doeltreffende
behandelingsopties bij gemetastaseerde CRC na progressie op ten minste 2
eerdere behandelingen (3L of meer), vooral bij niet-MSIH/dMMR CRC, en zijn er
nieuwe behandelingscombinaties nodig.
Over het algemeen is het voordeel van latere behandelingen na behandeling met
1L zeer beperkt voor PDAC en overlijden de meeste patiënten aan hun ziekte (de
ORR in 2L/3L is ongeveer 15%) [Wang-Gillam, A., et al 2016]. Daarom is er een
enorme onvervulde behoefte aan nieuwe behandelingen in de 2L of latere setting
voor PDAC.
Hoewel er veelbelovende nieuwe gerichte therapieën beschikbaar komen voor
galwegkanker met genomische wijzigingen zoals hierboven vermeld, zoals
pemigatinib (voor FGFR2-wijzigingen), met goede antitumoractiviteit bij een
kleine subgroep van patiënten, heeft een overgrote meerderheid van de patiënten
geen doeltreffende behandelingsopties. Daarom is er een hoge onvervulde
medische behoefte aan nieuwe behandelingscombinaties in de 2L- of latere
behandelingssetting bij gevorderde galwegkanker.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-503905-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
De belangrijkste doelstellingen van dit onderzoek zijn:
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie van
pembrolizumab en lenvatinib en belzutifan.
- Het evalueren van de bevestigde objectieve responsratio (ORR) volgens RECIST
1.1 zoals beoordeeld door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling
(blinded independent central review, BICR)
Onderzoeksopzet
Dit is een niet-gerandomiseerd, open-label, multicentrisch fase 2-onderzoek
naar pembrolizumab plus lenvatinib in combinatie met belzutifan met
deelnemerscohorten voor CRC (niet-MSI-H/dMMR), HCC, PDAC en BTC, esophageal SCC.
Ongeveer 240 deelnemers (30 per cohort) die voldoen aan alle inclusiecriteria
en geen van de exclusiecriteria, zullen worden ingeschreven (met een
mogelijkheid tot 70 deelnemers per tumortype extra), inclusief deelnemers uit
de inloopfase voor veiligheid op het gekozen dosisniveau.
Er wordt een veiligheidsinloopfase uitgevoerd met behulp van het mTPI-ontwerp
(doel DLT-percentage van 30%) voor:
• deelnemers met HCC afzonderlijk (totaal N hangt af van het aantal beoordeelde
dosisniveaus, maar moet maximaal 10 DLT-evalueerbare deelnemers omvatten op
dosisniveau 0 of een dosisniveau dat zal worden gekozen om verder te gaan); en
• deelnemers met CRC, PDAC of BTC (samengevoegd; totaal N zal afhangen van het
aantal beoordeelde dosisniveaus, maar moet maximaal 15 DLT-evalueerbare
deelnemers omvatten op dosisniveau 0 of een dosisniveau dat zal worden gekozen
om verder te gaan).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle cohorten krijgen: Q6W 400mg Pembrolizumab, dagelijks 20mg Lenvatinib (voor HCC, 8mg bij <60kg of 12mg bij >60kg) en dagelijk 120mg Belzutifan.
Inschatting van belasting en risico
Het kan niet worden gegarandeerd dat deelnemers aan klinische onderzoeken
rechtstreeks baat ondervinden van de behandeling tijdens de deelname, omdat
klinische onderzoeken zijn bedoeld om informatie te verkrijgen over de
veiligheid en werkzaamheid van een onderzoeksmiddel.
Zoals beschreven in paragraaf 2.1 van het protocol, heeft de combinatie van
pembrolizumab en lenvatinib veelbelovende werkzaamheidssignalen laten zien bij
patiënten met HCC, CRC (niet-MSI-H/dMMR) en BTC. De toevoeging van de HIF-2α-
remmer, belzutifan, om de responspercentages te verbeteren bij deze indicaties
van grote onvervulde behoeften, waaronder PDAC, wordt gerechtvaardigd door de
rol die HIF-2α speelt bij tumorhypoxiesignalering en afwaartse effecten op de
bevordering van angiogenese, celproliferatie, metastase en een rol bij het
verlenen van resistentie tegen TKI*s (bv. HCC). We verwachten dat de nieuwe
drievoudige combinatie van belzutifan, pembrolizumab en lenvatinib de ORR kan
verbeteren bij de tumortypes die worden bestudeerd in de combinatie
pembrolizumab/lenvatinib, en duurzaam klinisch voordeel kan opleveren. Er zijn
momenteel geen klinische gegevens voor de tripletcombinatie van pembrolizumab,
lenvatinib en belzutifan bij welk tumortype dan ook en er zijn geen klinische
gegevens voor de combinatie van pembrolizumab plus lenvatinib bij PDAC. De
mogelijke risico*s van deze nieuwe combinatie kunnen echter verhoogde
toxiciteit, onverdraagbaarheid of onverwachte bijwerkingen van het geneesmiddel
zijn. Sommige van deze onverwachte bijwerkingen zijn anemie, hypoxie en
hepatotoxiciteit. Vermeende risico*s in verband met de combinatie van
pembrolizumab en lenvatinib plus belzutifan, in aanvulling op het bekende
veiligheidsprofiel van elk middel alleen, zijn hypoxie en anemie met verhoogde
frequentie en/of ernst.
Publiek
Waarderweg 39
Haarlem 2031 BN
NL
Wetenschappelijk
Waarderweg 39
Haarlem 2031 BN
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Diagnose van een van de volgende gevorderde (niet-reseceerbare en/of
gemetastaseerde) solide tumoren, gedocumenteerd door histopathologie of
cytopathologie.
- HCC
- CRC
- PDAC
- BTC
- ESCC
2. ziekteprogressie hebben vertoond tijdens of sinds de meest recente
behandeling (niet van toepassing op nieuw gediagnosticeerde niet-reseceerbare
of gemetastaseerde HCC)
3. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 zoals lokaal beoordeeld (door de
onderzoeker) en geverifieerd door BICR
4. Dient een gearchiveerd weefselmonster in of een nieuw verkregen kernnaald-
of excisiebiopt van een niet eerder bestraalde tumorlaesie.
5. Is man of vrouw van minstens 18 jaar oud.
6. Mannelijke deelnemers onthouden zich van heteroseksuele gemeenschap of gaan
ermee akkoord om anticonceptie te volgen tijdens en gedurende ten minste 7
dagen na de laatste dosis onderzoeksinterventie met belzutifan en lenvatinib.
7. Vrouwelijke deelnemers zijn niet zwanger, zijn geen vrouw en van vruchtbare
leeftijd en stemmen ermee in om anticonceptie te volgen tijdens de
interventieperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis
pembrolizumab of gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis lenvatinib
of belzutifan, afhankelijk van wat zich het laatst voordoet na de laatste
onderzoeksinterventie.
8. ECOG-performancestatus van 0 tot 1 binnen 7 dagen vóór de start van de
onderzoeksinterventie.
9. Een toereikende orgaanfunctie
10. adequaate gereguleerde bloeddruk met of zonder antihypertensiva.
Er zijn aanvullende specifieke inclusiecriteria van toepassing per cohort,
raadpleeg hiervoor het protocol.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Niet in staat om oraal toegediende medicatie door te slikken of heeft een
significante GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksinterventie kan
beïnvloeden.
2. Aanwezigheid van een tweede maligniteit die progressie vertoonde of actieve
behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar.
3. Een pulsoximeter die <92% in rust aangeeft, of een vereiste intermitterende
aanvullende zuurstof / chronische aanvullende zuurstof.
4. Aanwezigheid metastasen in het CZS en/of carcinomateuze meningitis.
5. Klinisch significante cardiovasculaire aandoening binnen 6 maanden vanaf de
eerste dosis onderzoeksinterventie.
6. Verlenging van QTc-interval van >480 ms.
7. Urine-eiwit >=1 g/24 uur.
8. Symptomatische pleura-effusie tenzij klinisch stabiel na behandeling
9. Reeds bestaande GI- of niet-GI-fistel van >= graad 3.
10. Matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B of C).
11. Klinisch significante geschiedenis van bloeding binnen 3 maanden vóór
screening.
12. Aanwezigheid van ernstige, actieve, niet-genezende wonden, zweren of
botbreuken.
13. Noodzaak tot hemodialyse of peritoneale dialyse;
14. Heeft binnen 28 dagen voor de aanvang van de onderzoeksbehandeling
koloniestimulerende factoren (bv. G-CSF, GMCSF of recombinant EPO) of
transfusie gekregen.
Raadpleeg het protocol voor de volledige lijst.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-503905-12-00 |
| EudraCT | EUCTR2020-005-007-4-NL |
| CCMO | NL77365.028.21 |