Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514962-38-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. - Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNALPX en beoordelen van de vergelijkbaarheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair
- Optreden van TEAE's bij een patiënt, waaronder ernstige, fatale, graad >= 3
TEAE's die gerelateerd zijn
- Optreden van dosisverlaging en beëindiging van IMP bij een patiënt als gevolg
van TEAE's
- Optreden van DLT's bij een patiënt tijdens de DLT-evaluatieperiode
Langetermijnfollow-up - primair
- Optreden van AE's tijdens de LTFU-periode, waarvan wordt vermoed dat ze
gerelateerd zijn aan CLDN6-CAR T/CLDN6-CAR-T(A) met/zonder CLDN6-RNA-LPX, zoals:
o Nieuwe maligniteit (hematologisch of vaste tumor)
o Nieuwe neurologische aandoening of verergering van een reeds bestaande
aandoening
o Nieuwe reumatologische of auto-immuunaandoening of verergering van een
eerdere reumatologische of andere auto-immuunaandoening
o Nieuwe hematologische aandoening
o Andere nieuwe klinische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker
gerelateerd is aan de eerdere behandeling met genetisch gemanipuleerde T-cellen
Secundaire uitkomstmaten
Secundair
- Verandering ten opzichte van baseline in de waarden en kinetiek van oplosbare
immuunfactoren gemeten door cytokine multiplex-assay
- ORR gedefinieerd als het gedeelte van de patiënten bij wie een CR of PR
(volgens RECIST1.1) wordt gezien als beste totale respons
- DCR (disease control rate) gedefinieerd als het gedeelte van de patiënten bij
wie een CR of PR of SD volgens RECIST 1.1 (SD bepaald ten minste 6 weken na de
eerste dosis) wordt gezien als beste totale respons
- DOR gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste objectieve respons (CR of PR
volgens RECIST 1.1) tot het eerste optreden van objectieve verergering van de
tumor (PD volgens RECIST 1.1)/herhaling of overlijden ongeacht de oorzaak,
afhankelijk van wat zich het eerst voordoet
Langetermijnfollow-up - secundair
- Progressievrije overleving
- Totale overleving. De overlevingstatus wordt bijgehouden tot 15 jaar na de
laatste infusie met genetisch gemanipuleerde T-cellen of tot overlijden,
afhankelijk van wat zich het eerst voordoet
Achtergrond van het onderzoek
De uitkomst blijft slecht voor patiënten met gerecidiveerde of refractair
gevorderde solide tumoren. Behandelingsopties zijn verdere gerichte
behandelingen, immunotherapie, radiotherapie of palliatieve chemotherapie, die
mogelijk minder goed wordt verdragen na herhaalde eerdere blootstelling aan
cytotoxische verbindingen, of optimale ondersteunende zorg. De behandeling bij
deze populatie is niet curatief, met een verwachte OS (overall survival) van
enkele maanden. Het oncofoetale antigen CLDN6 is gebleken een aantrekkelijk
therapeutisch doel te zijn omwille van zijn afwezigheid in voor toxiciteit
relevante volwassen gezonde weefsels, en zijn hoge expressie in kankersoorten
met een grote onvervulde medische behoefte. CLDN6 is daarom een geschikt
doelantigen voor de ontwikkeling van CAR-T tegen dergelijke kankersoorten. De
combinatie van CLDN6-CAR-T/CLDN6-CAR-T(A) met (mod)RNA-LPX coderend voor CLDN6
medieert gecontroleerde in-vivo-expansie, verbeterde persistentie van CAR-T en
antitumorwerkzaamheid in preklinische modellen, en vormt een innovatief concept
voor de specifieke en doeltreffende behandeling van tumoren met CLDN6-expressie.
Het hoofddoel van de klinische studie is het bepalen van een veilige en
potentieel werkzame dosering van CLDN6-CAR-T/CLDN6-CAR-T(A) met/zonder CLDN6
(mod)RNA-LPX. In een fase 1-dosisescalatie met CLDN6-CAR-T/CLDN6-CAR-T(A) (deel
1) en CLDN6-CAR-T/CLDN6-CAR-T(A) met CLDN6 (mod)RNA-LPX (deel 2) volgens de
klassieke 3+3-opzet, zal de RP2D van de CLDN6-CAR-T/CLDN6-CAR-T(A) met/zonder
CLDN6-RNA-LPX worden bepaald. De RP2D zal verder worden verkend in fase IIa
(deel 3) voor het bepalen van het werkzaamheidssignaal. Tot nu toe is er geen
geneesmiddel goedgekeurd dat gericht is op CLDN6 bij kankerpatiënten.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514962-38-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
- Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van CLDN6 CAR-T +/- CLDN6
RNALPX en beoordelen van de vergelijkbaarheid van CLDN6 CAR-T van de handmatige
en geautomatiseerde processen.
- Vaststellen van de maximaal getolereerde dosis (MTD)/RP2D voor elk gvo
(d.w.z. CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX) op basis van het optreden van
doselimiterende toxiciteiten (DLT) met gebruikmaking van de volgende definities:
- MTD wordt gedefinieerd als de hoogst getolereerde dosis CLDN6 CAR-T +/- CLDN6
RNA-LPX waarbij minder dan 33% van de patiënten een DLT oploopt.
- Aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNALPX gebaseerd op
geïntegreerde evaluatie van veiligheid en andere gegevens voor alle geteste
dosisniveaus.
Onderzoeksopzet
Dit is een primaire humane, multicentrale, open-label klinische fase
1/2a-studie met dosisescalatie en uitbreidingscohorten, om
CLDN6-CAR-T/CLDN6-CAR-T(A) met of zonder het CLDN6 (mod)RNA-LPX-vaccin te
evalueren bij patiënten met CLDN6-positieve, gerecidiveerde of refractair
gevorderde solide tumoren.
Het onderzoek wordt uiteengezet in figuur 1 en bestaat uit drie delen:
Voor CLDN6-CAR-T geproduceerd via een handmatig proces (IMP-1) geldt het
volgende:
1. Deel 1 is een CLDN6-CAR-T-dosisescalatie bij patiënten met lymfodepletie
totdat de maximale verdraagbare dosis en/of de aanbevolen fase 2-dosis van
CLDN6-CAR-T als monotherapie gedefinieerd zijn (figuur 2).
2. Deel 2 is een vaccin-gemoduleerde dosisescalatie tot de maximale
verdraagbare dosis en/of de aanbevolen fase 2-dosis van CLDN6-CAR-T +
CLDN6-RNA-LPX gedefinieerd zijn. Patiënten worden voorbehandeld met een regime
met LD (standaard, figuur 3) of ze kunnen voorbehandeld worden met een
LD-regime met verlaagde dosis (optioneel, figuur 4) of zonder LD (optioneel,
figuur 5), zoals besloten door de veiligheidsbeoordelingscommissie volgens het
handvest van de veiligheidsbeoordelingscommissie. Als bij een bepaald
dosisniveau bevredigende expansie en persistentie worden gezien, kunnen
cohorten waarin vaccin-gemoduleerde CLDN6-CAR-T zonder CLDN6-RNA-LPX wordt
getest, ook worden geactiveerd. Alle beslissingen met betrekking tot het openen
van de cohorten zonder LD zullen worden genomen door de
veiligheidsbeoordelingscommissie.
*In deel 1 behandelde patiënten mogen aanvullend worden behandeld met
CDLN6-RNA-LPX volgens het studieprotocol (rubriek 1.3.2) onder de volgende
voorwaarden:
• Het doseringsniveau wordt veilig geacht door de
veiligheidsbeoordelingscommissie.
• De patiënt gaat akkoord met de aanvullende behandeling in een afzonderlijk
toestemmingsformulier.
• De veiligheidsbeoordelingscommissie geeft goedkeuring voor het gebruik van
CLDN6-RNA-LPX op basis van de beschikbare veiligheidsgegevens en
CLDN6-CAR-T-uitbreidingsgegevens van de betreffende patiënt.
• De veiligheidscriteria omvatten:
o Geen significante, onacceptabele of onomkeerbare toxiciteiten die samenhangen
met de studiebehandeling.
o De patiënten moeten voldoen aan de insluitingscriteria voor hematologie-,
nier-, lever- en stollingsfuncties.
Dit is een samenvatting; zie rubriek 4 van het protocol voor meer informatie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle patiënten krijgen één infusie met CLDN6-CAR-T/CLDN6-CAR-T(A) met of zonder bijkomende behandeling met het CLDN6-RNA-LPX-vaccin. Patiënten in deel 1 kunnen opnieuw gedoseerd worden in maand 2.
Inschatting van belasting en risico
Baten-risicobepaling
Aangezien CLDN6 uitsluitend tot expressie wordt gebracht door tumorcellen en er
geen eiwitexpressie is gedetecteerd op geanalyseerd volwassen normaal weefsel,
wordt geen gericht toxisch effect op niet-tumorweefsel verwacht. NB Het is
bekend dat CLDN6 tot expressie wordt gebracht op embryonale stamcellen.
Zwangere vrouwen mogen daarom niet aan de studie deelnemen, noch zwanger worden
na de studiedeelname. Bij qRT-PCR-analyse was de expressie van CLDN6-mRNA in de
grote meerderheid van normale weefsels negatief of iets hoger dan de
gedefinieerde grenswaarde in enkelvoudige monsters van diverse weefseltypes
(placenta, testikel, navelstreng, cerebellum en long). Met name het CLDN6-eiwit
werd in geen van deze monsters gedetecteerd. Hoewel er geen gericht toxisch
effect op niet-tumorweefsel wordt verwacht, kan dit niet worden uitgesloten.
Patiënten worden daarom na toediening van CLDN6-CAR-T/CLDN6-CAR-T(A) en RNA-LPX
14 dagen lang geobserveerd.
Tot nog toe hebben op RNA-LPX gebaseerde kankervaccins een gunstig veiligheids-
en verdraagbaarheidsprofiel te zien gegeven bij verschillende indicaties, in
verschillende behandelingssituaties (gemetastaseerd, post neo-adjuvans,
adjuvans), en met verschillende types kankervaccinantigenen (zie de IB voor
meer informatie). In de klinische studies met RNA-LPX werd tijdens
dosisescalatie geen DLT gemeld, de TEAE's (treatment emergent adverse event)
waarvan werd aangenomen dat ze verband hielden met het studiegeneesmiddel waren
van voorbijgaande aard, voornamelijk van graad 1 en 2, en hielden verband met
de specifieke wijze van codering en toediening van de vaccinantigenen, namelijk
enkelstrengs RNA samengesteld als een 1,2
di-O-octadecenyl-3-trimethylammoniumpropaanchloride/dioleoly-sn-glycero-fosfo-et
hanolamine (DOTMA/DOPE)-lipoplex. Geen van de hierboven beschreven potentiële
risico's, met uitzondering van klasse-intrinsieke risico's, wordt als
waarschijnlijk en relevant voor de patiënten beschouwd. Op basis van de
ervaring uit de lopende klinische studies met RNA-LPX wordt verwacht dat de
klasse-intrinsieke potentiële risico's zich zullen manifesteren als lichte tot
matige, voorbijgaande en hanteerbare griepachtige AE's en voorbijgaande
lymfopenie (door sequestratie).
De AE's die verband houden met LD, CLDN6-CAR-T/CLDN6-CAR-T(A) en CLDN6-RNA-LPX
kunnen overlapping vertonen, wat het lastig maakt om de causaliteit op het
moment van optreden te beoordelen.
Per 10 maart 2022 zijn er 15 patiënten behandeld met de combinatie van
CLDN6-CAR-T en CLDN6-RNA-LPX in onderzoek BNT211-01. Behalve de verwachte
griepachtige symptomen die binnen enkele uren na injectie van CLDN6-RNA-LPX
optraden, werd er geen aan CLDN6-CAR-T toegeschreven verergering van ongewenste
voorvallen (AEs) geconstateerd, hoewel het te vroeg is om conclusies te trekken
op basis van het beperkte aantal toegediende injecties met CLDN6-RNA-LPX.
Risico*s als myelosuppressie met geassocieerde cytopenie en febriele
neutropenie zijn bekende risico*s van de LD-chemotherapie. Lymfodepletie als
zodanig kan in dit stadium van klinische ontwikkeling niet vermeden worden,
omdat aangetoond is dat het gunstig is voor het aanslaan en de persistentie van
T-cellen. Om rekening te houden met het feit dat patiënten febriele neutropenie
kunnen ervaren op het moment dat de tekenen en symptomen van
cytokineafgiftesyndroom (CRS) typisch optraden bij met CD19-CAR-T behandelde
patiënten, zullen alle patiënten bewaakt worden als opgenomen patiënten
gedurende 14 dagen na de toediening van CLDN6-CAR-T/CLDN6-CAR-T(A). In
BNT211-01 werden duidelijke cytopenieën waargenomen bij patiënten met
testikelkanker die voorbehandeld waren met een recente HDCT/ASCT.
Na zorgvuldige beoordeling van alle opkomende veiligheids-, expansie- en
persistentiegegevens heeft de sponsor een in deel 2 van de studie een cohort
zonder LD geopend om het risico voor de patiënten verder te verlagen. Echter,
vanwege onvoldoende expansie van CLDN6 CAR-T cellen, is dit cohort gesloten en
worden alle patiënten met een recente HDCT/ASCT nu behandeld met een verlaagde
dosis van lymfodepletie. Om het risico op cytopenieën verder te beperken,
dienen patiënten die LD krijgen na een HDCT/ASCT een back-up van autologe
stamcellen te hebben.
Op basis van de insluitingscriteria en gepubliceerde literatuur zullen
patiënten die in aanmerking komen geen beschikbare standaardbehandelingsopties
hebben, wat betekent dat de prognose voor deze populatie slecht is. Het is
mogelijk dat de CLDN6-CAR-T/CLDN6-CAR-T(A)-celtherapie alleen of in combinatie
met CLDN6-RNA-LPX een antitumoreffect zal hebben, zoals aangetoond met de
eerste klinische gegevens, evenals preklinische gegevens bij muizen, voor
patiënten met gevorderde solide tumoren die CLDN6-expressie vertonen.
Alles bij elkaar wordt de baten-risicoverhouding bij de zwaar voorbehandelde
patiëntenpopulatie die lijdt aan gevorderde tumor-aandoeningen als positief
beschouwd.
Niettemin omvatten alle lopende en geplande klinische studies regelmatige
veiligheidscontroles van laboratorium- en klinische parameters om veiligheid en
welzijn van de patiënt te waarborgen.
Publiek
An der Goldgrube 12
Mainz 55131
DE
Wetenschappelijk
An der Goldgrube 12
Mainz 55131
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
-Moet een CLDN6-positieve tumor hebben, ongeacht de histologie van de tumor,
gedefinieerd als >= 50% van de tumorcellen die >= 2+ CLDN6-eiwit tot expressie
brengen met behulp van een semikwantitatieve immunohistochemie (IHC) assay voor
specifieke detectie van expressie van CLDN6-eiwit in formalinefix,
paraffine-ingebed neoplastisch weefsel.
-Moet meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 (behalve bij patiënten met
kiemceltumor of ovariumkanker).
-Kiemcelkankerpatiënten zonder aanvankelijk meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
en evalueerbaar met kankerantigeen (CA)-125, alfafetoproteïne (AFP) of humaan
choriongonadotrofine (hCG; indien van toepassing) komen in aanmerking voor het
onderzoek.
-Patiënten met ovariële kanker zonder initieel meetbare ziekte volgens RECIST
1.1. en evalueerbaar met CA-125 komen in aanmerking voor de studie.
-Moet een histologisch bevestigde vaste tumor hebben die metastatisch of
niet-resectabel is en waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is die
waarschijnlijk klinisch voordeel zal bieden, of patiënt die geen kandidaat is
voor een dergelijke beschikbare therapie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Heeft eerdere CAR-T-therapie gehad, met uitzondering van CLDN6 CAR-T/CLDN6
CAR-T(A) therapie.
- Heeft binnen 6 weken vóór het begin van LD een vaccinatie met levend virus
gehad.
- Krijgt gelijktijdige systemische (oraal of intraveneus [i.v.]) behandeling
met steroïden > 10 mg prednisolon per dag, of equivalent, voor een
onderliggende aandoening.
- Huidige aanwijzingen tijdens de screening voor nieuwe of groeiende metastasen
in de hersenen of het ruggenmerg. Patiënten met bekende metastasen in de
hersenen of het ruggenmerg kunnen in aanmerking komen als ze:
o radiotherapie of een andere passende therapie voor metastasen in de hersenen
of het ruggenmerg hebben gehad;
o geen neurologische symptomen hebben;
o op de CT- of MRI-scan stabiele hersen- of ruggenmergziekte hebben binnen 4
weken vóór het ondertekenen van het toestemmingsformulier;
o De patiënt mag geen acute corticosteroïdenbehandeling of afbouw van
steroïdenbehandeling ondergaan.
o Chronische steroïdenbehandeling is acceptabel op voorwaarde dat de dosis
gedurende de laatste 14 dagen vóór screening stabiel is (<= 10 mg prednisolon
per dag of equivalent).
o geen steroïdbehandeling nodig hebben binnen 7 dagen vóór de eerste dosis
CLDN6-CAR-T/CLDN6-CAR-T(A);
o Metastasen in wervelkolombot zijn toegestaan, tenzij fracturering of
ruggenmergcompressie wordt geanticipeerd.
- Heeft een voorgeschiedenis van een andere primaire kanker binnen 2 jaar
voorafgaand aan de inschrijving, met uitzondering van de volgende:
niet-melanoomhuidkanker, cervixcarcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker,
prostaatkanker met momenteel niet-detecteerbaar prostaatspecifiek antigen, of
ander niet-gemetastaseerd carcinoom dat al meer dan 2 jaar in volledige
remissie is zonder behandeling.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-514962-38-00 |
| EudraCT | EUCTR2019-004323-20-NL |
| CCMO | NL72581.000.20 |