Diagnosticeren en behandelen van koorts door middel van gepersonaliseerde moleculaire RNA-diagnostiek.

Als een patiënt koorts krijgt, is het vaak moeilijk om een relatief onschuldige
virale infectie te onderscheiden van een (ernstige) bacteriële infectie, een
infectie anderszins (schimmels, gisten) of een ontstekingsreactie door
bijvoorbeeld een auto-immuun aandoening. Conventionele methodes zoals
leukocytendifferentiatie en C-reactive protein (CRP) kunnen een aanvulling zijn
op de inschatting zijn van de artsen, maar geven geen definitieve richting. Dit
betekent dat patiënten vaak opgenomen moeten worden en intraveneuze antibiotica
toegediend krijgen, terwijl dit niet altijd nodig is. Dit is belastend voor de
patiënt, zorgt voor verhoogde risico's op het ontstaan van resistente bacteriën
en veroorzaakt hoge kosten voor de gezondheidszorg. Met deze studie willen we
het diagnosticeren en behandelen van oorzaken van koorts verbeteren door een
eenvoudige en snelle diagnostische test op basis van moleculaire (RNA)
profielen te ontwikkelen die goed onderscheid kan maken tussen verschillende
oorzaken van koorts. Het onderzoek is met name gericht op koorts bij kinderen,
maar omdat we deze test in de toekomst ook bij volwassenen willen gebruiken en
zij andere typen infecties doormaken zullen we zowel volwassenen als kinderen
includeren.
In de studies die vooraf gingen aan dit onderzoek is gebruik gemaakt van
geavanceerde fenotypische, transcriptomische (genomic, proteomic) en
bioinformatica technieken, welke grootschalig zijn toegepast binnen
multi-nationale cohorten van patiënten en deze bleken veelbelovend. Echter, in
deze voorgaande studies zijn veel patiënten uitgesloten van deelname aan het
onderzoek, omdat zij bepaalde comorbiditeiten zoals een verminderde afweer
hebben. Om de toepasbaarheid en accuraatheid van de eerder geïdentificeerde
biomarkers te kunnen toetsen, testen we in de huidige studie alle patiënten met
koorts, ook met (ernstige) comorbiditeiten.

Het primaire doel van het onderzoek is het creëren van een Europese
diagnostische transcriptoom database, gebaseerd op data van meer dan 15,000
patiënten met infectieuze en inflammatoire aandoeningen. Deze database bevat
informatie over de kliniek van de patiënt en de uitkomst van eventuele kweken
en omvat patiënten van alle leeftijden, geslacht, ethniciteiten,
co-morbiditeiten en verscheiden onderliggende ziektebeelden. De informatie van
deze database gebruiken om een moleculaire taxonomie van infectieuze en
inflammatoire ziektebeelden te ontwikkelen gebaseerd op RNA-expressie. Het
eindpunt van deze studie is wanneer het benodigde aantal patiënten is
geïncludeerd.

De volgende overige doelen hopen wij te behalen door het doen van dit onderzoek:

- Het gebruiken van nieuwe computationele technieken, multinomiale variabel
selectie methodes en een kosten-effectieve aanpak om een minimale
transcript-profiel voor alle veelvoorkomende infecties en inflammatoire
aandoeningen te identificeren, als basis voor gepersonaliseerde moleculaire
diagnostische technieken.

- Het evalueren van de diagnostische accuraatheid van de transcripten die nodig
zijn voor gepersonaliseerd testen waarbij gebruik wordt gemaakt van een zeer
effectieve transcriptomische aanpak in een validatie cohort van patiënten met
koorts en inflammatoire aandoeningen. Hierbij worden diverse complexe patiënten
geïncludeerd met verschillende onderliggende ziektebeelden.

- Het ontwikkelen van testplatforms om snel gepersonaliseerde moleculaire
testen uit te kunnen voeren, in samenwerking met verscheiden academische,
industriële en kleinere en grotere ondernemingen, en deze platforms te
vergelijken met eerder ontwikkelde RNA-detectie technieken.

- De selectie van de best functionerende test in een grote pilot-demonstratie
studie, vergeleken met de huidige diagnostische processen in Europese
zorginstellingen.

- Gegevens verzamelen en daarmee beschrijven van de huidige diagnostische
aanpak van patiënten met koorts, daarin meenemend de kosten voor de
gezondheidszorg om een inschatting te kunnen maken van de waarschijnlijkheid
dat gepersonaliseerd testen geïmplementeerd zal worden.

- Het modelleren van de impact van introductie van verbeterde
beleidsstrategieën voor kinderen met koorts in de verschillende gezondheidszorg
settings in Europa, voor een goede onderbouwing van de invoer van nieuwe
management strategieën voor kinderen met koorts binnen Europa en internationale
gezondheidszorg systemen.

- Het verspreiden van de bevindingen aan regionale, nationale en EU-brede
beleidsvoerders, om zo de voordelen van een gezondheidsmodel gebaseerd op
gepersonaliseerd moleculair testen te kunnen aantonen en te pleiten voor
implementatie van gepersonaliseerde zorg.

Het onderzoek betreft een prospectief cohort onderzoek, met als doel de
validatie van een op moleculaire profielen (waaronder RNA) berustende biomarker
welke infectieuze en inflammatoire oorzaken van koorts kan onderscheiden. Dit
onderzoek zal door het Amsterdam UMC, Erasmus MC en UMC Utrecht uitgevoerd
worden. Het Prinses Maxima Centrum is een participerend centrum van het UMC
Utrecht.

Het gaat om afname van extra bloed tijdens een reguliere diagnostische afname
en een eventuele afname van een nasopharyngeale- of keelwat. Er wordt bloed
afgenomen uit een bloedvat of centrale lijn, bloedafname middels vingerprik is
bij dit onderzoek niet mogelijk. Er wordt niet extra geprikt voor deze studie.
De inschatting is dat de belasting voor de patiënt gering is en zonder verdere
risico's.

Bij het meerendeel van de inclusies zal éénmaal bloed worden verzameld. Indien
er na 48-72 uur of na 28 dagen nog een reguliere bloedafname wordt gepland, dan
willen we voor deze studie ook een kleine hoeveelheid bloed verzamelen. Het kan
voorkomen dat één proefpersoon meerdere verschillende episodes van koorts
doormaakt tijdens de opname of behandeling, in dit geval willen we bij deze
volgende episodes ook graag bloed afnemen voor onderzoek, gezien dit om
mogelijk een nieuwe oorzaak van koorts gaat.
In het geval van ontslag en er informatie over de patiënt ontbreekt, vragen wij
de patiënt en/of ouders/verzorgers van de patiënt tot 14 dagen na ontslag via
telefoon hoe het met hen/hun kind gaat.

De ernst van de belasting van het afnemen van de uitademingslucht is gering.
Bij een groep van kinderen met een luchtweginfectie aan de beademing zal
daarnaast ook broncho-alveolaire vloeistof worden verzameld. Dit zal in het
merendeel van de kinderen als onderdeel van standaardzorg worden verricht.
Mocht deze procedure toch niet als standaardzorg worden verricht, zal altijd in
overleg met de behandelend arts worden afgewogen om dit wel of niet te doen en
besloten worden in het belang van het kind.