Veiligheid, tolerantie, werkzaamheid en farmacokinetisch onderzoek van steeds hogere doses B26826 in volwassen patiënten met bekende of vermoede intracraniële laesies verwezen voor contrast-verbeterde MRI van de hersenen

Het proces van MRI is gebaseerd op de mogelijkheid om de resonantie van kleine
magnetische velden of momenten van sommige atoomkernen die de inherente
eigenschappen van spin en lading hebben, op te wekken en op te merken. De
meest overvloedig aanwezige spinnende kern in het menselijk lichaam is de
waterstofkern of proton, aangetroffen in water en vetten. Zoals geldt voor elke
lading die beweegt, genereren protonen een moment dat zich geheel
karakteristiek als een magneet gedraagt. Wanneer geplaatst in een extern, sterk
magnetisch veld (in de klinische praktijk, uiteenlopend van 1,5 T tot 3,0 T),
worden deze kleine magneten uitgelijnd met de assen van het toegepaste veld.
Als een puls met specifieke radiofrequentie-energie dan wordt geïntroduceerd,
zullen de protonen deze energie absorberen en zichzelf heroriënteren volgens
het externe magnetische veld. Als de radiofrequentiepuls dan wordt onderbroken,
lijnen de *aangeslagen* kernen zich dan weer uit met de assen van het externe
magnetische veld en dit doende, laten ze de geabsorbeerde energie vrij als een
op te merken karakteristiek radiofrequentiesignaal. Dit proces van ontspanning
kan worden gemeten in ontspanningstijden, met als naam T1
(spin-roosterontspanning) en T2 (spin-spinontspanning), die de hoeveelheid
ontspanning van de aangeslagen protonen karakteriseert.
Op Gadolinium gebaseerde contraststoffen (GBCA*s) worden het meest gebruikt om
de ontspanningstijd van T1 te verkorten van weefsels voor T1 gewogen
afbeeldingen in traditioneel afbeelden met MR wat signaalintensiteit (SI)
oplevert in de gebieden waar contraststoffen worden verdeeld. Het verschil in
SI-verbetering tussen abnormale en normale structuren of contrastverbetering
wordt gebruikt om ziekten in verschillende regio's van het lichaam op te merken
en te karakteriseren.
In het centrale zenuwstelsel (CZS) is contrastverbetering geproduceerd door
intraveneuze (IV) injectie van GBCA*s een combinatie van twee primaire
processen: intravasculaire (vasculaire) verbetering en interstitiële
(extravasculaire) verbetering. Intravasculaire verbetering kan abnormale
vasculariteit weerspiegelen, te weten neovasculariteit, vasodilatatie of
hyperemie en een kortere doorvoertijd of shunts in de vasculatuur. De
bloedvaten, die het CZS bevloeiien, bevatten unieke eigenschappen, met name de
bloed-hersen barrière (BBB). Deze laat toe de beweging van ionen, moleculen,
en cellen zeer strikt te regelen tussen bloed en hersenen.
Een intacte BBB voorkomt dat GBCA's in deze weefsels lekken. Interstitiële
verbetering is verwant aan verbetering van veranderingen in de permeabiliteit
van de BBB, terwijl intravasculaire verbetering het gevolg is van een
proportionele toename van de bloedstroming of het bloedvolume.
Daarom is de hoofdreden voor het gebruik van GBCA*s in MRI van het CZS het
verhogen van het verschil in SI met het disfunctioneel worden van de BBB of met
abnormale vasculariteit en normale gebieden om de aanwezigheid van laesies van
de hersenen of ruggengraat op te merken of uit te sluiten, de locatie en
grootte van laesies te bepalen, laesies te karakteriseren door evaluatie van
interne morfologiefuncties, om laesiegrenzen uit te lijnen en deze te
onderscheiden van omringende oedeem of normale weefsels en/of om te definiëren
hun bereik en relatie met nabij liggende structuren in patiënten met vermoede
primaire of secundaire tumoren, focale neurologische tekorten,
endocrinologische ziekten of andere condities.
De graad van contrastverbetering geproduceerd door GBCA*s hangt af van hun
concentratie in de weefsels of bloed en op hun ontspannen toestand. De
mogelijkheid tot ontspanning weerspiegelt de mogelijkheid om de hoeveelheden
ontspanning van waterprotonen T1 en T2/T2* te verkorten en is een maat voor de
mogelijkheid van GBCA*s om de hoeveelheden ontspanning (R1 en R2) van
omringende waterprotonen te verhogen. De hoeveelheid ontspanning van protonen
is de eigenschap die MRI laat bespeuren: hoe hoger de hoeveelheid ontspanning,
des te hoger de SI op T1-gewogen afbeeldingen en hoe hoger de werkzaamheid van
een GBCA.
Stabiliteit, de sterkte waarmee het GBCA-chelaat vasthoudt aan het gadolinium
(Gd) ion, is een andere onderscheidende factor van de GBCA*s: die met een
macrocyclisch chelaat binden zich het meest hecht met het gadolinium en worden
daarom gekarakteriseerd door een hogere stabiliteit dan lineaire GBCA*s. Hoe
hoger de stabiliteit van een GBCA, des te minder de neiging van het chelaat om
transmetalisering te ondergaan, wat de vervanging van Gd door andere
metaalionen is als zink, ijzer of koper in het chelaat en opeenvolgende
vrijgave van Gd, die onmiddellijk zich bindt aan een aantal substraten in bloed
en weefsels (endogene anionen zoals fosfaten, carbonaten en citraten of
macromoleculen) en dit vormt Gd-verbindingen die mogelijk wordt vastgehouden in
weefsels. GBCA*s met minder stabiliteit horen bij een hoger niveau van
retentie van Gd-verbindingen in de hersenen en lichaamsweefsels.
De eerste contraststof goedgekeurd voor MRI van de CNS was de lineaire GBCA
Magnevist® (gadopentetaadimeglumine). Dit werd gevolgd door: i) de
macrocyclische GBCA*s Dotarem® en Clariscan* (gadoteraatmeglumine),
ProHance®(gadoteridol) en Gadovist® (gadobutrol); ii) en door de linieaire
GBCA*s Omniscan® (gadodiamide), MultiHance® (gadobenaatdimeglumine) en
OptiMARK® (gadoversetamide). Al deze GBCA*s worden gekarakteriseerd door
soortgelijke ontspanning, met de enige uitzondering van de lineaire GBCA
MultiHance, waarvan de ontspanning hoger is bij alle veldsterkten van
MRI-scanners. De hogere ontspanning van MultiHance werd herhaaldelijk
aangetoond om een significant betere contrastverbetering op te leveren, gemeten
als een verhouding contrast tot ruis (CNR) en verhouding laesie tot hersenen
(LBR), en een significant beter opvallendheid en uitlijning van laesies van het
CZS, een betere definitie van de mate van ziekte van de hersenen en het
ruggenmerg en betere afbeelding van de interne architectuur/morfologie van
laesies van het CZS wanneer vergeleken met dezelfde dosis van GBCA's met lagere
ontspanning. Verder werd getoond dat de halve dosis van MultiHance
vergelijkbare morfologische en morfometrische vaststelling van intracraniële
laesies produceerde wanneer vergeleken met de volledige dosis van de GBCA-stof
Dotarem®.met een lagere ontspanning.
De stabiliteit echter van MultiHance is lager dan de stabiliteit van de
macrocylische GBCA's. Op dit moment zijn er geen goedgekeurde GBCA*s die
gekarakteriseerd worden door zowel hoge ontspanning als een hoge stabiliteit.
Daarom heeft Bracco B26826 ontworpen en ontwikkeld, een nieuwe macrocyclische
GBCA gekarakteriseerd door zowel een verhoogde stabiliteit in vivo en een zeer
hoge ontspanning in bloed, duidelijk hoger qua ontspanning dan van alle GBCA's,
waaronder ook MultiHance.

- Om de veiligheid te bepalen,
- De farmacokinetiek (PK) onderzoeken, en
- Om proefgegevens over de werkzaamheid te verkrijgen

Studie B26826-101 is de FIH-studie van de nieuwe GBCA B26826, ontworpen als een
multicenter (5 onderzoekscentra, maar er kunnen extra centra worden toegevoegd
op basis van de complexiteit van de studie), open-label, dosis-escalatiestudie
van vier oplopende enkelvoudige intraveneuze doses van dit MR-contrastmiddel,
en als een blinde vergelijking binnen de patiënt van de doeltreffendheid van
contrastverbetering verkregen met B26826 en een gevalideerde comparator,
Gadovist®, in MRI van de hersenen.

Patiënten die geïnformeerde toestemming verlenen om deel te nemen in de studie,
en ingepland zijn voor een contrastversterkte MRI van de hersenen, en die
voldoen aan de opname- en uitsluitingscriteria die in dit protocol zijn
uiteengezet, zullen opeenvolgend worden toegewezen aan een van de vier
dosiscohorten, beginnend bij de laagste B26826-dosis tot worden getest.

Alle patiënten zullen hun geplande contrastversterkte MRI met Gadovist® ondergaan. Gadovist® zal toegediend worden aan een dosis van 0.1 mmol Gd/kg, wat beantwoordt aan de voorgeschreven informatie van 0.1 mL/kg. Tenminste 48 uur en niet langer dan 4 dagen later, zullen de patiënten gevraagd worden terug te keren naar het ziekenhuis om een tweede contrastversterkte MRI te ondergaan, deze keer met B26826 (gevolgd door een hospitalisatie van 48 uur). Er zijn 4 dosisniveuas met een verschillende dosis van B26826. Patiënten zullen hun voorgeschreven dosis van B26826 toegediend krijgen, waarna ze onmiddellijk een MRI krijgen. B26826 en Gadovist® zullen worden toegediend via intraveneuze injectie als bolus met behulp van steriele spuiten en aseptische technieken met een snelheid van 1 ml / sec, handmatig of met behulp van een elektrische injector. Als er een power-injector wordt gebruikt, zal een in de handel verkrijgbare injector die op de onderzoekslocatie aanwezig is, worden gebruikt voor productadministraties. Alle injecties worden gevolgd door een spoeling van ten minste 20 ml zoutoplossing. Voor beide producten moet dezelfde toedieningsprocedure worden gebruikt bij dezelfde patiënt. B26826 wordt op een escalerende manier beheerd; het onderzoek zal beginnen met de groep met de laagste dosis (d.w.z. 0,025 mmol Gd / kg). Tussen elke opeenvolgende dosisgroep zal er voldoende tijd zijn om de veiligheidsgegevens te herzien. Het toe te dienen volume B26826 wordt berekend op basis van het gewicht van de patiënt en de behorende groep van de patiënt.

Het doel van deze studie is om de veiligheid en diagnostische werkzaamheid van
een nieuw contrastmiddel (B26826) voor magnetische resonantie te evalueren.
Dit is een diagnostische studie en geen therapeutische, daarom zijn er geen
verwachte voordelen voor de behandeling van de ziekte.
De nieuwe verbinding heeft echter dergelijke eigenschappen om te resulteren in
een betere werkzaamheid in vergelijking met andere contrastmiddelen die
momenteel worden gebruikt in magnetische resonantie in termen van
signaalversterking van de aangetaste delen van de hersenen, waardoor een
nauwkeurigere evaluatie van de pathologie mogelijk is.
De informatie die uit deze studie wordt verkregen, zal in de toekomst nuttig
zijn voor mensen die lijden aan intracraniële leasies, wanneer ze magnetische
resonantie-onderzoeken zullen moeten ondergaan.

Nadelen van deelname aan het onderzoek kunnen zijn:
- mogelijke bijwerkingen
- mogelijke bijwerkingen / ongemakken van de evaluaties in het onderzoek

Deelname aan het onderzoek betekent ook:
- kan je extra tijd kosten.
- Je moet in het ziekenhuis worden opgenomen. Of langer dan normaal.
- U moet zich houden aan de studieafspraken.