Een fase I onderzoek met SEA-CD70 bij myeloide maligniteiten

SEA-CD70 dosis-escalatiecohort in recidiverende / refractaire
(HMA-insufficiëntie) MDS, deel A:
1. Proefpersonen met cytologisch / histologisch bevestigde MDS volgens de
classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2016 met het volgende:
* Meetbare ziekte volgens WHO MDS met overmatige blasten (MDS-EB) criteria
zoals gedefinieerd:
* 5% -9% ontploffingen in het beenmerg of 2% -4% ontploffingen in het perifere
bloed (MDS-EB-1), of
* 10% -19% ontploffingen in het beenmerg of 5% -19% ontploffingen in het
perifere bloed (MDS-EB-2)
* MDS dat recidiverend of refractair is en geen andere therapeutische opties
mag hebben waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bij MDS opleveren.
* Behandelingsfalen na eerdere HMA-therapie voor MDS, gedefinieerd als een van
de volgende:
* Progressie (volgens de IWG-criteria van 2006) op elk moment na aanvang van de
HMA-therapie.
* Gebrek aan respons (het niet bereiken van CR, PR of hematologische
verbetering [HI] volgens de IWG-criteria van 2006) na ten minste 6 cycli
azacitidine (of gelijkwaardige orale HMA) of 4 cycli decitabine (of
gelijkwaardige orale HMA).
* Terugval na het behalen van CR, PR of HI (volgens de IWG-criteria van 2006).
* Intolerantie voor HMA (graad 3 of hoger niet-hematologische toxiciteit
leidend tot stopzetting van de behandeling).
* Proefpersonen met geïsoleerd 5q- / 5q-syndroom moeten naast HMA progressie,
mislukte, recidiverende of niet verdragen lenalidomide hebben gehad.
2. Alle behandelingen voor MDS (inclusief HMA's) moeten gedurende >=4 weken zijn
uitgeschakeld; groeifactoren (bijv.G-CSF, erytropoëtine en trombopoëtine) en
transfusies zijn toegestaan **voor en tijdens de studie zoals klinisch
geïndiceerd.
3. Leeftijd >=18 jaar.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus-score van 0-1

SEA-CD70-expansiecohort in recidiverende / refractaire (HMA-insufficiëntie)
MDS, deel B:
5. Proefpersonen met cytologisch / histologisch bevestigde MDS volgens de
WHO-classificatie van 2016 met het volgende:
* Meetbare ziekte volgens WHO MDS met overmatige blasten (MDS-EB) criteria
zoals gedefinieerd:
* 5% -9% ontploffingen in het beenmerg of 2% -4% ontploffingen in het perifere
bloed (MDS-EB-1), of
* 10% -19% ontploffingen in het beenmerg of 5% -19% ontploffingen in het
perifere bloed (MDS-EB-2)
* MDS dat recidiverend of refractair is en geen andere therapeutische opties
mag hebben waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bij MDS opleveren.
* Behandelingsfalen na eerdere HMA-therapie voor MDS, gedefinieerd als een van
de volgende:
* Progressie (volgens de IWG-criteria van 2006) op elk moment na het starten
van de HMA-therapie.
* Gebrek aan respons (niet behalen van CR, PR of HI volgens de IWG-criteria van
2006) na ten minste 6 cycli azacitidine (of gelijkwaardige orale HMA) of 4
cycli decitabine (of gelijkwaardige orale HMA).
* Terugval na het behalen van CR, PR of HI (volgens de IWG-criteria van 2006).
* Intolerantie voor HMA (graad 3 of hoger niet-hematologische toxiciteit
leidend tot stopzetting van de behandeling).
* Patiënten met geïsoleerd 5q- / 5q-syndroom moeten naast HMA progressie,
mislukte, recidiverende of niet verdragen lenalidomide hebben gehad.
6. Alle behandelingen voor MDS (inclusief HMA's) moeten gedurende >=4 weken zijn
uitgeschakeld; groeifactoren (bijv.G-CSF, erytropoëtine en trombopoëtine) en
transfusies zijn toegestaan **voor en tijdens de studie zoals klinisch
geïndiceerd.
7. Ten minste één cytopenie (ANC <1800 / µl of aantal bloedplaatjes <100.000 /
µl of hemoglobine [Hgb] <10 g / dl).
8. Leeftijd >=18 jaar.
9. ECOG-prestatiestatus van 0-2

SEA-CD70-uitbreidingscohort in recidiverende / refractaire AML, deel C:
10. Proefpersonen met recidiverende / refractaire AML volgens de classificatie
van de WHO 2016 (Arber 2016) (behalve voor acute promyelocytische leukemie
[APL]):
* die 2 of 3 eerdere regimes hebben gekregen om actieve ziekte te behandelen.
Behandelingen na remissie, intrathecale chemotherapie en radiotherapie worden
niet als eerdere regimes beschouwd.
* die 1 eerdere kuur hebben gekregen om actieve ziekte te behandelen en ten
minste een van de volgende hebben:
* Leeftijd> 60 en <=75 jaar.
* Primair resistente AML (gedefinieerd als het niet bereiken van CR na 1-2
kuren inductietherapie).
* Eerste CR-duur <6 maanden.
* Bijwerkingen volgens European Leukemia Net (ELN) genetische
risicostratificatie
* Secundaire AML (voorgeschiedenis van MDS of therapiegerelateerd).
11. Leeftijd 18-75 jaar.
12. ECOG Prestatiestatus van 0-2

Alle onderwerpen
13. De volgende baseline laboratoriumgegevens:
een. WBC-aantal <20.000 / µL; het gebruik van hydroxyureum om WBC te bestrijden
is aanvaardbaar.
b. Serumbilirubine <= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of <= 3 x ULN voor
personen met de ziekte van Gilbert, of direct bilirubine <= 2 x ULN als totaal
bilirubine abnormaal is.
c. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (ASAT) <=3 x ULN.
d. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)> 60 ml / min met behulp van
de Modification of Diet bij Renal Disease (MDRD) studievergelijking, indien van
toepassing.
14. Onderwerpen die kinderen kunnen krijgen, onder de volgende voorwaarden:
een. Moet een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale
gevoeligheid 25 mIE / ml of gelijkwaardige eenheden bèta humaan
choriongonadotrofine [β-hCG]) resultaat binnen 3 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis SEA-CD70. Proefpersonen met fout-positieve resultaten en
gedocumenteerde verificatie dat de proefpersoon niet zwanger is, komen in
aanmerking voor deelname.
b. Moet ermee instemmen niet te proberen zwanger te worden tijdens het
onderzoek en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
c. Moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven of eicellen te doneren,
beginnend op het moment van geïnformeerde toestemming en doorlopend tot 2
maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
d. Als u seksueel actief bent op een manier die tot zwangerschap kan leiden,
moet u consequent 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, beginnend
op het moment van geïnformeerde toestemming en doorlopend tijdens het onderzoek
en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
15. Onderwerpen die kinderen kunnen verwekken, onder de volgende voorwaarden:
een. Moet ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf het moment van
geïnformeerde toestemming en door te gaan tijdens het onderzoek en gedurende
ten minste 2 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
b. Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger kan worden op een
manier die tot zwangerschap kan leiden, moet u consequent 2 zeer effectieve
anticonceptiemethoden gebruiken, te beginnen op het moment van geïnformeerde
toestemming en door te gaan tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 2
maanden na de laatste dosis van studiegeneesmiddel.
c. Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger is of borstvoeding
geeft, moet u consequent een van de 2 anticonceptie-opties gebruiken, te
beginnen op het moment van geïnformeerde toestemming en door te gaan tijdens
het onderzoek en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
16. De proefpersonen moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

1. Voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar vóór de eerste
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of enig bewijs van een resterende ziekte
van een eerder gediagnosticeerde maligniteit. Uitzonderingen zijn maligniteiten
met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS >=
90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals,
niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom
in situ, of Stadium I baarmoederkanker.
2. Eerdere blootstelling aan op CD70 gerichte middelen.
3. Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, voor elke aandoening.
4. Leukemie van het centrale zenuwstelsel op basis van beeldvorming of
gedocumenteerde positieve cytologie in hersenvocht.
5. Elke ongecontroleerde graad 3 of hoger (volgens de Common Terminology
Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute [NCI CTCAE],
versie 5.0) virale, bacteriële of schimmelinfectie binnen 14 dagen voorafgaand
aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Antimicrobiële profylaxe of
voortdurende behandeling om een **infectie op te lossen / onder controle te
krijgen, is toegestaan.
6. Proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan (gedefinieerd als
algemene anesthesie en ziekenhuisopname gedurende> 24 uur) of significant
traumatisch letsel waardoor de proefpersoon een onnodig risico loopt op
onderzoeksprocedures, naar de mening van de onderzoeker, binnen 14 dagen voor
de eerste operatie. dosis studiebehandeling. Proefpersonen moeten voldoende
hersteld zijn van de operatie / verwonding, of complicaties daarvan, voordat de
behandeling wordt gestart.
7. Positief voor hepatitis B door expressie van oppervlakteantigeen. Actieve
hepatitis C-infectie (positief door PCR of onder antivirale therapie voor
hepatitis C in de afgelopen 6 maanden). Proefpersonen die zijn behandeld voor
een hepatitis C-infectie zijn toegestaan **als ze een aanhoudende virologische
respons van 12 weken hebben gedocumenteerd.
8. Bekend als positief voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
9. Bekende actieve of latente tuberculose.
10. Voorgeschiedenis van klinisch significante sikkelcelanemie, auto-immuun
hemolytische anemie of idiopathische trombocytopenische purpura.
11. Geschiedenis van klinisch significante chronische leverziekte (bijv.
Levercirrose) en / of aanhoudend alcoholmisbruik.
12. Gedocumenteerde geschiedenis van een cerebrale vasculaire gebeurtenis
(beroerte of transiënte ischemische aanval), onstabiele angina, myocardinfarct
of cardiale symptomen die overeenkomen met New York Heart Association klasse
III-IV (bijlage F) binnen 6 maanden voorafgaand aan hun eerste dosis SEA -CD70.
13. chemotherapie, systemische radiotherapie, biologische geneesmiddelen,
andere antineoplastische of onderzoeksmiddelen en / of andere
antitumorbehandeling met immunotherapie die 4 weken voorafgaand aan de eerste
dosis SEA-CD70 niet is voltooid. Focale radiotherapie die niet is voltooid 2
weken voorafgaand aan de eerste dosis SEA-CD70. Hydroxyurea of **
6-mercaptopurine dat voor cytoreductie wordt gebruikt, mag tot 24 uur vóór de
behandeling worden toegediend.
14. Onderwerpen met een van de volgende kenmerken:
een. Een aandoening die een systemische behandeling vereist met ofwel
corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere
immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken na de eerste dosis SEA-CD70
(geïnhaleerde, topische, intraoculaire, intranasale en intra-articulaire
steroïden zijn toegestaan **bij afwezigheid van actieve immuunziekte en
steroïde premedicatie ter voorkoming van overgevoeligheidsreacties op
radiografisch contrast is toegestaan).
b. Actieve bekende of vermoede klinisch significante auto-immuunziekte of
klinisch significante auto-immuungerelateerde toxiciteit als gevolg van eerdere
op immuun-oncologie gebaseerde therapie (uitzonderingen zijn onder meer
vitiligo, gecontroleerde diabetes mellitus type 1, resterende hypothyreoïdie
waarvoor hormoonvervanging vereist is en aandoeningen die naar verwachting niet
zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger).
15. Proefpersonen die borstvoeding geven, zwanger zijn of van plan zijn zwanger
te worden vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 2 maanden na de
laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen in de
geneesmiddelformulering van SEA-CD70.
17. Geschatte levensverwachting <12 weken.
18. Andere ernstige onderliggende medische aandoening die, naar de mening van
de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om de geplande behandeling en
follow-up te ontvangen of te verdragen, zou aantasten.