Doseren van gosereline door middel van testosteron spiegels bij patiënten met prostaatkanker

Rationale: Chemische of chirurgische castratie zijn de belangrijkste strategien
bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde prostaatkanker.
Chemische castratie wordt bereikt door het regelmatig toedienen van
luteïniserend hormoon vrijgevend hormoon (LHRH)-agonisten. Succesvolle
castratie wordt internationaal gekenmerkt door langdurige
serumtestosteronspiegels <= 1,7 nmol/L.
Momenteel is het doseringsschema voor LHRH-agonist gosereline een door de
fabrikant aanbevolen vaste dosis (10,8 mg) met een vast interval van 12 weken.
Tijdens deze LHRH-therapie worden de testosteronspiegels niet routinematig
gecontroleerd.
Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de serumtestosteronspiegels
langer dan drie maanden na toediening van een enkele dosis of na stopzetting
van de LHRH-therapie onder de 1,7 nmol/L-spiegel blijven.
Deze resultaten suggereren dat een gepersonaliseerde manier van doseren van
LHRH-agonisten, namelijk doseren op basis van het testosteronniveau van een
patiënt, even effectief zou kunnen zijn in het bereiken van chemische castratie
als een 12-wekelijkse dosering van LHRH-agonisten. In een recente studie hebben
onderzoekers de mogelijkheid onderzocht om het doseringsinterval van gosereline
te verlengen, direct vanaf het begin van de behandeling, met een op
testosteronniveau gebaseerd doseringsregime.
De mediane tijd tot de volgende gosereline-injectie was 22,8 weken, versus het
huidige vaste doseringsinterval van 12 weken in de controlegroep. Bij twee
patiënten trad een onvoorspelbare snelle stijging van de testosteronspiegel
boven de castratiespiegel (>1.7 nmol/L) op. Mogelijke verklaringen voor de
snelle stijging van de testosteronspiegels zijn reactivering van de beschikbare
LHRH-receptoren, een snelle opregulatie van LHRH-receptoren of een combinatie
van beide mechanismen. Deze effecten kunnen sterker zijn bij patiënten die
slechts een beperkt aantal injecties met LHRH hebben gekregen.

Verlenging van het doseringsinterval bij patiënten die gedurende langere tijd
met androgeendeprivatietherapie ADT zijn behandeld, lijkt veelbelovend. De
hypothese in dit onderzoek is dat bij patiënten die gedurende langere tijd met
ADT zijn behandeld, de testikels minder actief zijn en minder snel testosteron
produceren tot boven de 1,7 nmol/L. Verlenging van het doseringsinterval bij
patiënten die al langere tijd met ADT zijn behandeld, lijkt dus veelbelovend.

Om te bepalen bij welk percentage patiënten met prostaatkanker met een
indicatie voor ADT het veilig is om het doseerinterval van gosereline
10,8 mg met vier weken te verlengen, vóór de 4e injectie, met een op
testosteron gebaseerd doseerschema.

secundaire doel is:
- om te bepalen in welk percentage van de geïncludeerde patiënten het
doseerinterval van gosereline 10,8 mg veilig kan worden verlengd met 8 of 12
weken, vóór de 4e injectie, met een op testosteron gebaseerd doseerschema.
- om te bepalen in welk percentage van de geïncludeerde patiënten, bij wie het
doseringsinterval van de vierde injectie werd verlengd met maximaal 12 weken,
het doseringsinterval van de 5e injectie met gosereline 10,8 mg veilig kan
verlengen met 4, 8 of 12 weken, met een op testosteron gebaseerd doseerschema.
- om de voorkeur van de patiënt vast te stellen voor ofwel een op testosteron
gebaseerd doseerschema of een standaard behandeling met
een vaste 12-wekelijkse injectie met gosereline 10,8 mg.
- het uitvoeren van een farmaco-economische analyse. Om te bepalen of een oop
testosteron gebaseerd doseerschema kostenbesparend is in
vergelijking met een reguliere behandeling met een vast 12-wekelijkse injectie
met gosereline 10,8 mg.
- De metabolieten van testosteron onderzoeken.

Onderzoeksopzet: Deze studie is een niet-gerandomiseerde prospectieve
interventionele studie. Patiënten zullen worden geincludeerd nadat ze zijn
behandeld met 3 injecties gosereline 10,8 mg volgens de standaardbehandeling
(de 12-wekelijkse depotinjecties met 10,8 mg gosereline). Tijdens het onderzoek
zullen patiënten worden behandeld met 1 of 2 injecties met gosereline 10,8 mg
(afhankelijk van het doseringsregime van de 4de gosereline injectie) volgens
een op testosteron gebaseerd doseringsschema, volgens het gedefinieerde
algoritme. Zie daarvoor interventie.

Er zal een conservatief algoritme worden toegepast om ervoor te zorgen dat testosteron op castratieniveau blijft (onder 1,7 nmol/L). Ongeveer 11 weken na de derde injectie van 10,8 mg gosereline worden de bloedspiegels van testosteron gemeten. Wanneer een van de volgende regels niet van toepassing is, wordt na 12 weken een depotinjectie van 10,8 mg gosereline subcutaan toegediend: A. De testosteronspiegel <= 1,2 nmol/L. B. Een stijging van < 0,5 nmol/L vanaf het laagstepunt Wanneer de testosteronspiegel aan beide bovengenoemde eisen voldoet, wordt de behandeling met gosereline uitgesteld, wordt de bloedspiegels van testosteron na 3 weken opnieuw gemeten en wordt volgens het beschreven algoritme de volgende injectie met gosereline gegeven of opnieuw met 3 weken uitgesteld, met een maximum van 12 weken.

Als een patient meedoet aan het onderzoek levert dit geen therapeutisch
voordeel op in de behandeling tegen de prostaatkanker. Maar het helpt de
onderzoekers om meer inzicht te krijgen in de behandeling van prostaatkanker
met gosereline. Wel kan deelname in deze
studie ertoe leiden dat patiënten in het vervolg minder injecties met
gosereline krijgen. Dit leidt uiteindelijk tot patiënt gemak en een
kostenbesparing voor de maatschappij.

Meedoen aan het onderzoek kan deze nadelen hebben:
- bloedafname kan pijn doen, er kan een bloeduitstorting ontstaan.
- Meedoen aan het onderzoek kost extra tijd, maandelijks wordt er bloed
afgenomen dit duurt ongeveer 15minuten per keer.

Het risico op het krijgen van bijwerkingen is in dit onderzoek gelijk aan de
reguliere behandeling.