Farmacokinetisch boosten van olaparib om blootstelling, tolerantie en
kosten-effectiviteit te verbeteren (PROACTIVE-studie)

Olaparib (Lynparza®) is a poly-adenosine diphosphate ribose polymerase
(PARP)-remmer, oorspronkelijk gebruikt voor de onderhoudsbehandeling van
vrouwen met Breast Cancer (BRCA)-gemuteerd platinasensitief recidief hooggradig
sereus epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom. De
afgelopen twee jaar zijn verscheidene therapeutische indicaties toegevoegd aan
de registratie, zoals eerstelijns BRCA-gemuteerd, platinasensitief hooggradig
sereus epitheliaal ovarium-, tuba- of peritoneaal carcinoom, BRCA-gemuteerd,
Human Epidermal growth factor Receptor 2 (HER2)-negatief, lokaal gevorderd of
gemetastaseerd borstkanker en BRCA-gemuteerd gemetastaseerd castratie-resistent
prostaatkanker. Aangezien olaparib erg duur is (~¤5700/maand), zal deze
groeiende behandelpopulatie een significante impact hebben op de zorgkosten.
Om zorg betaalbaar en toegankelijk te houden voor alle patiënten, zijn er
innovatieve strategieën nodig om dure medicijnen lager te doseren, zonder
verlies van effectiviteit. Voor olaparib kan farmacokinetisch (PK) boosten
worden toegepast. PK boosten is een overkoepelende benaming voor het toedienen
van een niet-therapeutisch actieve sterke remmer van een metabool enzym,
bijvoorbeeld cytochroom P450 3A (CYP3A), samen met een therapeutisch
geneesmiddel dat wordt gemetaboliseerd door datzelfde enzym. Boosten verhoogd
op deze manier de concentratie van het therapeutische geneesmiddel waardoor
lagere doseringen moeten worden toegediend aan patiënten. Hierdoor kan
gelijktijdige toediening van een verlaagde dosering olaparib met cobicistat,
een niet-therapeutische sterke remmer van CYP3A, leiden tot equivalente
blootstelling aan olaparib. Daarnaast kan CYP3A-remming leiden tot verminderde
farmacokinetische variabiliteit, aangezien metabole capaciteit een belangrijke
oorzaak is voor (intra- en interindividuele) variabiliteit in systemische
blootstelling. Voorspelbare olaparib blootstelling zal het aantal patiënten dat
onbedoeld wordt onder- of overbehandeld verlagen. Tot slot kan tumorweefsel
mogelijk CYP3A produceren als detoxificatie- of resistentie-mechanisme.
Theoretisch gezien zou PK boosten ook CYP3A-gemedieerde
geneesmiddel-resistentie kunnen overkomen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516414-38-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Deel A
Primair doel
1. Vaststellen van equivalentie Area-Under-the-Curve (AUC) van de verlaagde,
gebooste dosering van olaparib met de normale dosering.
Secundaire doelen
1. Vaststellen of boosten de inter- en intrapatiënt PK variabiliteit verlaagd;
2. Veiligheid van geboost olaparib beschrijven.

Deel B
Primaire doelen
1. Vaststellen of effectiviteit op progressie-vrije overleving (PFS) in
patiënten hooggradig ovarium kanker die olaparib krijgen als
onderhoudsbehandeling na respons op eerstelijn platinabevattende chemotherapie,
behandeld met de lage gebooste dosering van olaparib non-inferieur is aan de
normale dosering olaparib;
2. Vaststellen of de tolerantie op dosisreducties door toxiciteit in patiënten
die behandeld worden met de lage gebooste dosering van olaparib non-inferieur
is aan de normale dosering olaparib.

Secundaire doelen
1. Onderzoeken of gezondheidsstatus, tolerantie en voldoening van patiënten die
behandeld worden met de lage gebooste dosering van olaparib non-inferieur is
aan de normale dosering olaparib;
2. Evalueren of van de gebooste versus normale olaparib behandeling kan worden
vastgesteld met celvrij tumor DNA (ctDNA) as farmacodynamische biomarker;
3. Toxiciteit van de lage gebooste dosering van olaparib beschrijven in
vergelijking met de normale dosering olaparib;
4. Kosten-effectiviteit van de lage gebooste dosering van olaparib vergelijken
met de normale dosering.

Deel A:
Multicenter, gerandomiseerd, open-label, cross-over, geneesmiddelinteractie
studie in 18 patiënten

Deel B:
Multicenter, gerandomiseerd, open-label, non-inferiority studie in 142
patiënten.

The referentiebehandeling is de normale dosering olaparib tabletten van 300 mg BID, 250 mg BID of 200 mg BID op basis van de conditie van de patiënt en voorschrift van de arts. The onderzoeksbehandeling is de lagere dosering olaparib tabletten van 100mg BID, 150mg OD of 100mg OD, gecombineerd met de PK booster cobicistat 150 mg BID.

Een mogelijk voordeel van de interventie is verminderde PK variabiliteit in
patiënten die worden behandeld met geboost olaparib.
De risico*s van deze studie zijn verwaarloosbaar aangezien beide
behandelregimes volgens de registratietekst van olaparib zijn. Mogelijke
additionele risico*s zijn bijwerkingen gerelateerd aan cobicistat behandeling
en mogelijke interacties met andere medicatie, die zal worden nagelopen voor
start van de gebooste therapie.
Bij patiënten in deel A bleek de blootstelling hoger bij de gebooste
behandeling dan de standaard behandeling, echter bleek in deze selecte
populatie de blootstelling bij de gebooste behandeling vergelijkbaar met de
gemiddelde populatie bij de standaard behandeling. Daarom is het risico op meer
bijwerkingen in de gebooste arm in deel B verwaarloosbaar. Daarnaast ervaren
veel patiënten die met olaparib worden behandeld bijwerkingen. Deze
bijwerkingen zijn mild en goed behandelbaar met dosisreducties. De meest
voorkomende bijwerkingen zijn beenmergdepressies en deze beïnvloeden de
kwaliteit van leven nauwelijks, mits goed gemonitord. Aangezien alle patiënten
conform reguliere zorg adequaat zullen worden gemonitord, is het additionele
risico op bijwerkingen in de gebooste arm vergelijkbaar als in de standaard
behandeling.
De belasting voor proefpersonen is voornamelijk tijd-gerelateerd door de
studiebezoeken, vragenlijsten, extra bloedmonsters in deel A van de studie en
mogelijk tumorbiopten in deel B van de studie. De helft van de proefpersonen
zullen een extra medicijn, cobicistat, moeten slikken wat de belasting van
medicatie-inname kan verhogen. In deze proefpersonen zullen we potentiele
geneesmiddelinteracties nauwlettend monitoren om veiligheid te garanderen.