Een gerandomiseerd fase 3-onderzoek naar sitravatinib in combinatie met nivolumab versus docetaxel bij patiënten met gevorderde niet-plaveisel- niet-kleincellige longkanker met ziekteprogressie op of na op platina gebaseerde chemotherapie en checkpointremmer-therapie (SAPPHIRE)

Het combineren van een immunotherapeutisch geprogrammeerde celdood
1-checkpointremmer met een middel dat zowel immunomodulerende als
antitumoreigenschappen heeft, kan mogelijk de doeltreffendheid tegen tumoren
verhogen die wordt waargenomen bij elk afzonderlijk middel.

Het gebruik van tyrosinekinaseremmers (TKI*s) voor de behandeling van kanker
wordt algemeen erkend op basis van een robuuste klinische werkzaamheid
verkregen met remmers gericht tegen oncogene tyrosinekinases die goed worden
verdragen. Bovendien is voor bepaalde TKI*s aangetoond dat ze de immunogene
toestand van tumoren moduleren, tumorperfusie verbeteren door het verlagen van
de druk in de tumor en subsets van immuuncellen moduleren, waardoor de
frequentie en werking van werkzame immuunelementen wordt verhoogd terwijl het
aantal en werking van immunosuppressieve cellen wordt verminderd. Al met al
kunnen deze effecten op de tumormicro-omgeving (TME) leiden tot een verbeterde
doeltreffendheid wanneer TKI*s worden gecombineerd met checkpointremmers. De
TAM (Tyro3, Axl en MERTK) receptortyrosinekinases (RTK*s) worden tot expressie
gebracht door specifieke van nature aanwezige subpopulaties van immuuncellen,
waaronder macrofagen en dendritische cellen. De TAM-receptoren werken samen om
een immunosuppressieve TME te creëren. MERTK onderdrukt de pro-inflammatoire
cytokinerespons van M1 macrofagen met betrokkenheid van IL-12, IL-6 en TNF en
verbetert de anti-inflammatoire cytokineproductie van M2-macrofagen met
betrokkenheid van IL-10, IL-4, TGFβ en hepatocytgroeifactor (HGF). Bovendien
brengen M2-macrofagen checkpointliganden zoals PD-L1, PD-L2, B7- H1 en B7-H2
tot expressie, welke de functie van T-effectorcellen verder remmen. Gegeven het
feit dat hostafweer tegen tumoren doorgaans wordt gemedieerd door cytotoxische
T-lymfocyten waarvan de activering en stimulering wordt ondersteund door
cytokinen van het Th1-type, wordt voorspeld dat de remming van Axl en MERTK een
immuunrespons tegen de tumor verbetert. Bovendien worden zowel Axl als MERTK
tot expressie gebracht door natural killer-cellen (NK-cellen) en reguleren ze
negatief de NK-celactiviteit in de TME als onderdeel van een terugkoppelend
reguleringsmechanisme leidend tot een verlaagde antitumoractiviteit van
NK-cellen en verhoogde progressie van de tumor en metastase. Op basis van de
immunosuppressieve werking van TAM RTK*s in de TME, kan de remming van Axl en
MERTK PD-1/PD-L1-checkpointremming aanvullen om de immuunrespons tegen kanker
van de host te ontketenen.

De MET (mesenchymale epitheliale transitie) RTK wordt geïmpliceerd bij de
modificatie van tumorimmuunresponsen gebaseerd op zijn rol bij zowel het
mediëren van een immunosuppressieve TME als diens rol bij het reguleren van de
functie van antigeen-presenterende cellen (APC*s). MET wordt tot expressie
gebracht door onvolgroeide CD14-positieve monocyten en kan een
immunosuppressief fenotype induceren wanneer diens ligand, HGF, wordt
uitgescheiden door tumorstroma en mesenchymale stamcellen (MSC*s). Depletie van
CD14-positieve monocyten of neutralisatie van HGF-secretie door MSC*s keert de
suppressie van T-effectorproliferatie om en activeert een terugkeer naar een
Th1-geactiveerd T-cel-fenotype. MSC*s worden eveneens geïmpliceerd bij de
expansie van immunosuppressieve van myeloïd afgeleide suppressorcellen
(MDSC*s), welke eveneens afhankelijk zijn van de secretie van HGF. APC*s
(d.w.z. dendritische cellen) brengen eveneens MET tot expressie en de
activering van MET door HGF leidt tot suppressie van de APC-functie inclusie
zowel antigenleverende capaciteit als antigeenafhankelijke T-celresponsen.
Daarom kan de remming van MET de antitumorrespons verhogen door de APC-functie
te herstellen en MDSC*s in de TME te verminderen of te elimineren.

Remming van de VEGF-receptorfamilie en KIT kunnen de immunoreactiviteit tegen
tumoren verder vergroten door depletie van immunosuppressieve cellulaire
ondergroepen van de TME, waaronder regulatoire T-cellen (Tregs) en MDSC*s.
Tregs brengen VEGFR2 tot expressie en de remming van VEGFR2 met behulp van een
specifieke VEGFR2-antistofantagonist of een VEGFR-neutraliserende antistof
(maar niet een VEGFR1-antagonist) remde in vitro, in tumordragende muizen en in
perifeer bloed van patiënten de proliferatie van Treg-cellen. MDSC*s brengen
met name zowel KIT als VEGFR1 tot expressie en de remming van deze RTK*s met
behulp van farmacologische of genetische benaderingen heeft in vitro geleid tot
de remming van MDSC-levensvatbaarheid en de depletie van deze celpopulatie in
muistumormodellen.

Sitravatinib is een spectrumselectieve RTK-remmer die verschillende nauw
gerelateerde RTK*s remt, waaronder de TAM familie (Tyro3/Axl/MERTK), VEGFR2,
KIT en MET. Gebaseerd op de rol van deze receptoren in belangrijke
immuuncelsoorten, wordt van sitravatinib en checkpointremmer-therapie (CIT)
verwacht dat ze complementaire effecten hebben bij het activeren van een
tumorgerichte immuunrespons.

Nivolumab is een volledig humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonale antistof
die bindt aan de PD-1-receptor en selectief diens interactie blokkeert met
PD-L1 en PD-L2 door het vrijgeven van PD-1-routegemedieerde remming van de
immuunrespons, waaronder de immuunrespons tegen tumoren. Nivolumab is
goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met gevorderde of metastatische
NSCLC met ziekteprogressie tijdens of volgend op platinahoudende chemotherapie.

Terwijl anti-PD-1-/PD-L1-antistoffen, waaronder nivolumab, duurzame responsen
produceren bij sommige patiënten met NSCLC en andere kankers, reageert de
meerderheid van de patiënten niet op CIT-monopreparaat of vertoont hiermee geen
progressie. Het werkingsmechanisme van PD-1-remmers is een intensief
onderzoeksgebied geweest en meerdere factoren zijn naar boven gekomen die
correleren met weerstand, waaronder zowel factoren die intrinsiek zijn aan
tumorcellen als een immuunsuppressieve micro-omgeving van de tumor.

Het combineren van een immunotherapeutische PD-1-/PD-L1-checkpointremmer met
een middel dat zowel immunomodulerende als antitumoreigenschappen heeft, kan
mogelijk de doeltreffendheid tegen tumoren verhogen die wordt waargenomen bij
elk afzonderlijk middel.

Docetaxel is goedgekeurd als monopreparaat chemotherapieoptie voor de
behandeling van patiënten met gevorderde NSCLC die eerder zijn behandeld met op
platina gebaseerde chemotherapie. Gemiddelde algemene overleving gemeld in
gerandomiseerde klinische onderzoeken met docetaxel in de
tweedelijnsbehandeling varieerde tussen ongeveer 5,7 en 9,5 maanden. Gemiddelde
algemene overleving met docetaxel in de derdelijnsbehandeling, post-CIT, wordt
niet verwacht significant anders te zijn dan in de tweedelijnsbehandeling met
gemiddelde algemene overleving van ongeveer 6,8 tot 9,0 maanden gemeld in
retrospectieve analyses.

Dit onderzoek vergelijkt de doeltreffendheid van sitravatinib in combinatie met
nivolumab ten opzichte van docetaxel bij patiënten met gevorderde
niet-plaveisel-NSCLC die eerder radiografische ziekteprogressie hebben ervaren
tijdens of na op platina gebaseerde chemotherapie en checkpointremmertherapie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516598-60-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
Het vergelijken van de algemene overleving (OS) bij patiënten met
niet-plaveisel- NSCLC die ziekteprogressie hebben ervaren op of na op platina
gebaseerde chemotherapie en CIT, behandeld met sitravatinib en nivolumab ten
opzichte van docetaxel.

Secundaire doelstellingen:
• Het evalueren van de veiligheid van sitravatinib in combinatie met nivolumab
in de onderzoekspopulatie.
• Het evalueren van de relatieve verdraagbaarheid van sitravatinib en nivolumab
vergeleken met docetaxel.
• Het evalueren van de secundaire uitkomstmaten in de onderzoekspopulatie.
• Het evalueren van de farmacokinetiek (PK) van sitravatinib (MGCD516)
toegediend in combinatie met nivolumab.
• Het evalueren van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en specifieke
symptomen van longkanker in de onderzoekspopulatie.

Verkennende doelstelling:
• Het beoordelen van correlaties tussen tumorimmune biomarkers en genmutaties
bij de baseline en behandelingsgerelateerde uitkomsten.
• Het evalueren van doeltreffendheidsuitkomstmaten met gebruik van verkennende
ziekteresponscriteria.
• Het karakteriseren van de immunogeniciteit van nivolumab in combinatie met
sitravatinib.

Onderzoek 516-005 is een open-label, gerandomiseerd (1:1), multicenter, fase
3-klinisch onderzoek ter beoordeling van de doeltreffendheid en de veiligheid
van nivolumab in combinatie met het onderzoeksmiddel sitravatinib vergeleken
met docetaxel bij patiënten met gevorderde niet-plaveisel-NSCLC die eerder
radiografische ziekteprogressie ervaren hebben op of na op behandeling met CIT,
ofwel toegediend in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie of
volgend na op platina gebaseerde chemotherapie. De primaire doelstelling is om
OS te vergelijken in de twee behandelingsgroepen. Secundaire doelstellingen
omvatten evaluatie van veiligheid en verdraagzaamheid, secundaire
doeltreffendheidsuitkomstmaten, PK van sitravatinib en door de patiënt gemelde
uitkomsten. Correlatieve wetenschappelijke uitkomstmaten omvatten
PD-L1-expressie, tumorgenmutaties, nivolumab ADA en ctDNA. De
beoordelingsschema's die worden uitgevoerd in het onderzoek staan in tabel 1.

Geschiktheid van de patiënt voor inschrijving in het onderzoek gebaseerd op
radiografische ziekteprogressie tijdens of na behandeling met CIT en op platina
gebaseerde chemotherapie wordt door de onderzoeksarts beoordeeld. Gegevens
ingevoerd in het case report form (CRF) dienen de gegevens van ten minste één
radiografische beoordeling voorafgaand aan het optreden van ziekteprogressie
tijdens de meest recente CIT-behandeling te bevatten, de datum van de
radiografische beoordeling die ziekteprogressie aantoont en de bijzonderheden
over orgaansystemen (bijv. long, lever, lymfeklier, bot en/of hersenen) met
tumoren die qua omvang toenemen of nieuw zijn.

De randomisatie van de patiënt wordt gestratificeerd op basis van:
1. Eerdere behandelingsregimes in de gevorderde setting (1 versus 2);
2. ECOG-prestatiestatus bij baseline (0 ten opzichte van 1); en
3. Aanwezigheid van hersenenmetastase bij baseline (aanwezigheid ten opzichte
van afwezigheid).

Patiënten die gerandomiseerd zijn in de experimentele groep ontvangen
behandeling met nivolumab in combinatie met sitravatinib, gegeven in cycli van
28 dagen. Nivolumab wordt via een infuus toegediend, 240 mg gedurende ongeveer
30 minuten om de 2 weken of 480 mg om de 4 weken, naar het oordeel van de
onderzoeksarts. Sitravatinib 120 mg capsules worden eenmaal per dag oraal
toegediend (QD).

Patiënten die gerandomiseerd zijn in de vergelijkende groep ontvangen
behandeling met docetaxel, gegeven in cycli van 21 dagen. Docetaxel wordt via
een intraveneus infuus bij 75 mg/m2 gedurende 1 uur toegediend of om de 3 weken
volgens de procedures van de instelling. Premedicatie met dexamethason is
vereist in overeenstemming met regionale normen.

Ziektebeoordelingen en door patiënt gemelde uitkomstvragenlijsten moeten worden
uitgevoerd zoals gepland overeenkomstig de kalender voor de introductie van op
bias gebaseerde toxiciteit bij de beoordeling van de doeltreffendheid.
Ziekterespons en progressie volgens RECIST 1.1 als gedocumenteerd door de
onderzoeksarts en het CRF is de basis voor patiëntbeheer en ondersteunende
statistische analyse van op radiologie gebaseerde onderzoeksuitkomstmaten.

Centrale radiologische beoordeling voor ziekterespons en progressie wordt
uitgevoerd. Periodieke en volledige ziektebeoordelingen en verzending van
radiografische documentatie naar het centraal radiologisch laboratorium is
cruciaal voor de integriteit van dit klinisch onderzoek.

Patiënten zullen de onderzoeksbehandeling krijgen zoals bij randomisatie is
toegewezen tot aan ziekteprogressie, onaanvaardbare bijwerkingen, de beslissing
van de onderzoeksarts, weigering van patiënt of de dood. Patiënten die klinisch
voordeel ervaren naar het oordeel van de onderzoeksarts kunnen doorgaan met de
onderzoeksbehandeling na ziekteprogressie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1
als de progressie niet snel of symptomatisch is of urgente medische interventie
vereist. Patiënten die voortzetting van de onderzoeksbehandeling na door RECIST
1.1 gedefinieerde ziekteprogressie overwegen, dienen een formulier voor
geïnformeerde toestemming te krijgen waarin elke beschikbare therapie en
potentieel klinisch voordeel waar de patiënt mogelijk afstand van doet door het
voortzetten van de onderzoeksbehandeling wordt beschreven en moeten dit
formulier ondertekenen. Patiënten die de onderzoeksbehandeling voortzetten na
door RECIST 1.1 gedefinieerde ziekteprogressie zullen ziektebeoordeling blijven
ondergaan tot de onderzoeksbehandeling wordt stopgezet. Ziektebeoordeling na de
behandeling wordt voortgezet tot objectieve ziekteprogressie en
PRO-beoordelingen worden voortgezet tot het begin van een volgende
antikankertherapie. Er wordt geen crossover voor de alternatieve
behandelingstoewijzing in dit onderzoek verschaft.

Een steekproefgrootte van ongeveer 532 patiënten wordt voor dit onderzoek
gepland; een totaal van 372 OS-gebeurtenissen is vereist om de veronderstelde
HR te detecteren. Het onderzoek past een sequentiële groepsopzet toe met één
geplande tussentijdse analyse en een eindanalyse voor de primaire uitkomstmaat
van OS.

De patiënt wordt willekeurig ingedeeld (zoals het opgooien van een munt) in ofwel de groep van sitravatinib met nivolumab of de groep van docetaxel. De patiënt heeft een kans van 50% om sitravatinib gecombineerd met nivolumab te krijgen en een kans van 50% om de chemotherapie docetaxel te krijgen. Dit betekent dat 1 op de 2 mensen sitravatinib met nivolumab zal krijgen. De patiënt en de arts worden op de hoogte gesteld bij welke behandeling de patiënt wordt ingedeeld. Sitravatinib wordt als capsules verstrekt. Nivolumab en docetaxel worden met behulp van een intraveneus infuus toegediend (infuus van de vloeibare medicatie direct in de ader). Zie ook protocol Table 1 - Schedule of Assessments.

Zie Table 1 (Schedule of Assessments) in het protocol, pagina 20-23; enTable 2
(Schedule of PK Samle Collection for Sitravatinib and Triplicate ECG
Assessments) in het protocol, pagina 24, voor een gedetailleerd overzicht van
de visites, onderzoeken en procedures.

De risico's verbonden met deelname aan het onderzoek zijn beschreven in het
informed consent form, hoofdstuk 6 (Mogelijke bijwerkingen en complicatie's).