De doelstelling van dit onderzoek is de evaluatie van de veiligheid (gemeten als pneumonitismet graad >=2 die een medische behandeling vereist) en de werkzaamheid (gemeten aan dePFS) bij patiënten met synchrone oligometastatische EGFR-mutante…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata benigne (excl. mesotheliomen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Percentage patiënten met pneumonitis met graad >=2 die een medische behandeling
vereist tot 18 maanden
- Hiërarchisch getest: progressievrije overleving
Secundaire uitkomstmaten
- Totale overleving
- Patroon van ziekteprogressie
- Distale progressievrije overleving
- Percentage objectieve respons
- Duur van respons
- Ongewenste voorvallen volgens CTCAE v5.0
- Symptoomspecifieke en algemene levenskwaliteit
Achtergrond van het onderzoek
Het toespitsen van de behandeling van niet-kleincellige longkanker op de
EGFR-mutatie heeft de behandeling van gemetastaseerde NSCLC fundamenteel
veranderd. Verschillende gerandomiseerde onderzoeken in fase III hebben TKI's
(Tyrosine Kinase Inhibitors) van de eerste generatie (erlotinib of gefitinib)
of tweede generatie (afatinib) gericht op EGFR vergeleken met standaard
chemotherapie op basis van platina. Deze melden allemaal significant betere
percentages voor de objectieve respons (ORR, Objective Response Rate) en de
progressievrije overleving (PFS, progression-free survival). Bij patiënten die
resistentie ontwikkelen tegen TKI's door de mutatie T790M, het
resistentiemechanisme bij ongeveer 50% van de patiënten, was osimertinib
superieur aan chemotherapie op basis van platina met een significante en
klinisch relevante verbetering in ORR en PFS. Onlangs werd uit de FLAURA-studie
een betere PFS gemeld met osimertinib dan met de TKI's van de eerste generatie
(erlotinib of gefitinib) voor onbehandelde EGFR-mutante gevorderde NSCLC,
zonder verschillen in ORR. Bij langdurigere opvolging werd eerstelijns
osimertinib ook gecorreleerd aan een betere overleving.
Integratie van de lokale therapie in een behandeling met meerdere modaliteiten
is een veelbelovende strategie om de beperkingen van alleen TKI's gericht tegen
EGFR te overwinnen, zelfs in het gemetastaseerde stadium van de aandoening. Dit
is gebaseerd op de observaties dat ziekteprogressie met tegen EGFR gerichte
TKI's vaak optreedt op de oorspronkelijke locaties van de metastasen en dat de
meeste patiënten ziekteprogressie vertonen in een beperkt aantal
metastaseletsels, een situatie gedefinieerd als oligoprogressie.
Vroege detectie met beeldvormingstechnieken van oligoprogressieve
aandoeningslocaties en
hun lokale ablatie gecombineerd met voortzetting van TKI is één strategie om
het ontstaan
van resistentie tegen te gaan: metastasen met verworven resistentie tegen op
EGFR gerichte
TKI's worden verwijderd met een lokaal ablatieve behandeling, ongeacht het
onderliggende
resistentiemechanisme, terwijl de therapie met TKI continu gericht blijft op
niet-progresserende en EGFR-gevoelige locaties en deze onder controle houdt.
Er is dan ook een klinische behoefte aan evaluatie van lokaal ablatieve
therapie bij
oligometastatische EGFR-mutante patiënten met NSCLC en tegelijk een sterk
argument dat
deze populatie in het bijzonder voordeel zou kunnen halen uit een
combinatietherapie: het
voordeel van een lokaal ablatieve therapie is naar verwachting het grootst in
situaties waar
systemische therapieën doeltreffend blijken voor de controle van lokaal
onbehandelde
microscopische aandoening en dit geldt zeker voor op EGFR gerichte
behandelingen
Doel van het onderzoek
De doelstelling van dit onderzoek is de evaluatie van de veiligheid (gemeten
als pneumonitis
met graad >=2 die een medische behandeling vereist) en de werkzaamheid (gemeten
aan de
PFS) bij patiënten met synchrone oligometastatische EGFR-mutante NSCLC
behandeld met
osimertinib en lokaal ablatieve radiotherapie voor alle door kanker aangedane
locaties.
Onderzoeksopzet
Eenarmig, multicentrisch onderzoek in fase II ter evaluatie van de
veiligheid (met betrekking tot pneumonitis van graad >=2 die een
medische behandeling vereist) en werkzaamheid (progressievrije
overleving) van osimertinib en lokaal ablatieve stereotactische
radiotherapie bij patiënten met synchrone oligometastatische EGFRmutante NSCLC.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle patiënten zullen behandeld worden met Osimertinib, 80 mg eenmaal daags p.o., tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit. Lokaal ablatieve radiotherapie (SBRT) zal worden gericht op de primaire tumor en op alle locaties van metastasen, en dit met naar risico aangepaste SBRT in maximaal 5 SBRT-fracties. Afhankelijk van het tumorvolume en de anatomische locatie ten opzichte van de cruciale seriële risico-organen, zal de SBRT ofwel direct worden uitgevoerd (begin van de SBRT binnen 4 weken na aanvang van de behandeling met osimertinib) ofwel na de tweemaandelijkse herstadiëring (begin van de SBRT binnen 4 weken na herstadiëring). Het begintijdstip van de SBRT wordt bepaald door het lokale radiotherapieteam. Verder zullen de volgende onderzoeksprocedures / testen worden uitgevoerd: medisch onderzoek (meting lichaamsgewicht, temperatuur, polsslag, bloeddruk en controle van de ogen op roodheid en andere symptomen), vragen over algemeen welzijn om prestatie- of activiteitsniveau te bepalen, bloed- en urinetests, hartfunctietests (ECG en LVEF), vragenlijsten over levenskwaliteit, radiologische scans (FDG-PET-CT, MRI en CT), longkankerbiopt (indien progressie van de ziekte)
Inschatting van belasting en risico
De studieprocedures en testen zijn terug te vinden in het protocol (pagina's
19-21).
- Mogelijke bijwerkingen van osimertinib waarmee de onderzoekers bekend zijn:
Plotse ademhalingsmoeilijkheden samen met hoesten of koorts (*interstitiële
longaandoening*), waterige ogen, gevoeligheid voor licht, pijn aan de ogen,
rode ogen, of zichtveranderingen, ringvormige huidreacties,
Stevens-Johnson-syndroom (roodachtige vlakke stippen of ronde vlekken, vaak met
een centrale blaar op het lichaam, vervelling, zweren aan de mond, keel, neus,
geslachtsdelen en ogen. U kun ook koorts en griepachtige symptomen krijgen,
diarree, huid- en nagelproblemen, stomatitis, daling aantal witte bloedcellen
in bloed, anemie, ontsteking van bloedvaten in de huid, verlaagde productie van
rode bloedcellen (aplastische anemie).
- Mogelijke bijwerkingen van stralingstherapie: vermoeidheid, kortademigheid en
droge hoest, misselijkheid en braken, tijdelijke verergering van de
oorspronkelijke symptomen, huidveranderingen op de behandelde gebieden,
haaruitval (tijdelijk/permanent), diarree, slikmoeilijkheden of pijn bij het
slikken, pijn in de borstkas / gebroken rib (botbreuken in andere behandelde
gebieden), verminderd / beperkt ademhalingsvermogen, leverdisfunctie,
nierdisfunctie, laag risico op ernstige bloeding/late
slikmoeilijkheden/darmschade/schade aan hartfunctie/zenuwschade/ruggenmergschade
- Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Hierdoor kan het
risico op infectie
verhoogd zijn
- Bij radiologische onderzoeken waarvoor inspuiting van een contrasterend
middel nodig is, bestaat
er een risico op een allergische reactie
Publiek
Effingerstrasse 33
Bern 3008
CH
Wetenschappelijk
Effingerstrasse 33
Bern 3008
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Histologisch bevestigde, behandelingsnaïeve in EGFR gemuteerde NSCLC, met of
zonder de resistentiemutatie T790M.
2) Aanwezigheid van de sensibiliserende mutatie in EGFR (deletie exon 19 en/of
exon 21 L858R) gedetecteerd door een geaccrediteerd laboratorium.
3) Synchrone oligometastatische aandoening in stadium IV (max 5 letsels).
4) Meetbare aandoening zoals gedefinieerd volgens RECIST v1.1.
5) Alle letsels die in aanmerking komen voor radicale radiotherapie volgens het
lokale
oordeel.
6) ECOG prestatiestatus 0 - 2.
7) Adequate hematologische, nier- en leverfunctie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Eerdere chemotherapie, immuuntherapie, radiotherapie of therapeutische
chirurgie
voor NSCLC (met uitzondering van resectie en postoperatieve radiotherapie van de
resectieholte in het CZS of adrenale metastasen).
2) Meer dan 5 distale oligometastasen (elk tweede intrathoracale letsel telt
als een
distale metastase; regionale nodale metastasen tellen niet mee in de 5
oligometastasen) en meer dan 2 intrapulmonale letsels.
3) Hersenmetastasen die niet in aanmerking komen voor radiochirurgie of
neurochirurgie.
4) Aanwezigheid van leptomeningeale metastasen.
5) Symptomatische ruggenmergcompressie.
6) Extracraniale gemetastaseerde locaties die niet vatbaar zijn voor radicale
radiotherapie zoals maligne ascites, pleurale of pericardeffusie, diffuse
lymfangiose
van huid of longen, diffuse beenmergmetastase, invasieve metastase in het
maagdarmkanaal, abdominale gezwellen/abdominale organomegalie, geïdentificeerd
door medisch onderzoek en niet meetbaar met reproduceerbare
beeldvormingstechnieken.
7) Een lopende behandeling die niet stopgezet kan worden vóór de rekrutering of
toediening van de eerste dosis van osimertinib, met geneesmiddelen of
kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze krachtige inductoren zijn van
CYP3A4. Krachtige inductoren van CYP3A4 zijn gecontra-indiceerd voor de duur
van het onderzoek.
8) Alle aanwijzingen van ernstige of ongecontroleerde systemische aandoeningen,
inclusief ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathese, die naar
het
oordeel van de onderzoeksarts de deelname aan het onderzoek door de patiënt
ongewenst maken of die de naleving van het protocol in gevaar zouden brengen.
Patiënten met een genezen of chronische infectie met HBV komen in aanmerking
onder de volgende voorwaarden:
- Negatief voor HBsAg en positief voor hepatitis B-kernantistoffen [anti-HBc
IgG], of
- positief voor HBsAg, negatief voor HBeAg maar >6 maanden
transaminasenconcentraties onder de ULN en concentraties voor HBV-DNA
onder 2000 IE/ml (bv. inactief dragerschap zijn).
9) Hardnekkige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale
aandoeningen,
onvermogen om het product in zijn toedieningsvorm te slikken, of eerdere
significante darmresectie die een adequate absorptie van osimertinib zou
uitsluiten
10) Alle volgende cardiale criteria:
- QTcF >470 msec, met de QTc-waarde afgeleid van het screeningtoestel van de
screeningkliniek (QTcF: gecorrigeerd QT-interval a.h.v. de formule van
Fredericia).
- Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding, of morfologie van
het
ecg in rust, zoals volledige linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok of
tweedegraads hartblok).
- Alle factoren die het risico verhogen op verlenging van het QTc-interval of op
aritmische voorvallen zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal syndroom van
lang QT-interval, familiale voorgeschiedenis van syndroom van lang QTinterval
of onverklaarbare plotse dood onder 40 jaar bij eerstegraads verwanten
of elke gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval
verlengt en torsades de pointes (TdP) veroorzaakt.
11) Medische voorgeschiedenis van interstitiële longaandiening, door
geneesmiddelen
geïnduceerde interstitiële longaandiening, stralingspneumonitis die
steroïdbehandeling vereist, of alle tekenen van klinisch actieve interstitiële
longaandiening.
12) Idiopathische longfibrose die een contra-indicatie is voor bestraling van
de longen.
13) Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen
van
osimertinib, of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of
klasse
als osimertinib.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-004114-35-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04908956 |
| CCMO | NL79320.058.22 |