Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 2-onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van rozanolixizumab bij volwassen onderzoeksdeelnemers met leucine-rijke glioma-geïnactiveerde 1 auto-immune encefalitis

Rationale: Auto-immune encefalitis (AIE) is een groep aandoeningen waarbij het
immuunsysteem ontstekingen van de hersenen veroorzaakt, wat leidt tot
invaliderende neurologische en psychiatrische symptomen. Er zijn momenteel geen
goedgekeurde behandelingen voor AIE. Leucine-rijke glioma-geïnactiveerde 1 AIE
(LGI1 AIE) presenteert zich klinisch gezien op een specifieke manier en is
geïdentificeerd als een variant waarbij immunotherapie mogelijk geschikt is, en
daarom voor behandeling met rozanolixizumab, wat de activiteit van neonatale
Fc-receptor (FcRn) remt, het katabolisme van antilichamen versnelt en de
concentratie van immunoglobuline (Ig) G vermindert.

• De werkzaamheid van rozanolixizumab beoordelen, gemeten a.d.h.v. het vrij
zijn van aanvallen
• De werkzaamheid van rozanolixizumab beoordelen, gemeten a.d.h.v. een
verandering in cognitieve functie
• De werkzaamheid van rozanolixizumab beoordelen, gemeten a.d.h.v. het gebruik
van noodmedicatie
• De werkzaamheid van rozanolixizumab beoordelen, gemeten a.d.h.v. de aanvang
van het vrij zijn van aanvallen
• De veiligheid en verdraagbaarheid van rozanolixizumab beoordelen

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek
met dosisherhaling met 2 groepen in meerdere centra om de werkzaamheid,
veiligheid en farmacokinetiek van rozanolixizumab te beoordelen voor de
behandeling van LGI1 AIE.
Ongeveer 68 volwassen onderzoeksdeelnemers met LGI1 AIE, met start van de
ziekte tussen 0 en 12 maanden vóór opname in het onderzoek, worden
gerandomiseerd voor het ontvangen van op gewichtsbereik gebaseerde doses
rozanolixizumab van ongeveer 7 mg/kg of placebo, toegediend a.d.h.v. een
subcutaan (sc) infuus met tussenpozen van een week, gedurende 24 weken. Een
behandelingsperiode van 24 weken is gekozen om te zorgen voor een passende
tijdsperiode voor het beoordelen van een verschil tussen rozanolixizumab en
placebo in belangrijke symptomen van de ziekte. De primaire doelstelling van
het onderzoek is de werkzaamheid van rozanolixizumab beoordelen, gemeten
a.d.h.v. de aanvang van het vrij zijn van aanvallen.
Na de screening en de voltooiing van de baselinebeoordelingen start de
behandeling bij onderzoeksdeelnemers voor wie volgens de onderzoeker op dat
moment een behandeling met intraveneuze methylprednisolon (IVMP) wordt
overwogen, of die zijn gestart met IVMP-behandeling binnen 14 dagen voorafgaand
aan de randomisatie, in een dosis van 500 tot 1000 mg/dag. Neerwaartse titratie
van steroïden start aan het einde van het IVMP-behandelingsschema van 3 tot 5
dagen (op basis van het besluit van de onderzoeker). Als de onderzoeksdeelnemer
is gestart met het afbouwen van steroïden, kan de onderzoeksdeelnemer bij
randomisatie orale steroïden niet op een lagere dosis krijgen dan 60 mg/dag.
Elke volgende stap van de neerwaartse titratie duurt 7 dagen (± 2 dagen; zie
hoofdstuk 1.2).
De onderzoeksdeelnemers worden bij randomisatie gestratificeerd naar:
• Tijd vanaf aanvang van de ziekte (<= 6 maanden of > 6 maanden na aanvang van
de ziekte)
• Cognitieve functie (RBANS-score van <= 85 of > 85)
Na de eerste 5 toedieningen van het onderzoeksgeneesmiddel (investigational
medicinal product, IMP) in het ziekenhuis, mag de onderzoeksdeelnemer thuis
worden behandeld door een zorgverlener.
Hoewel het gebruik van noodmedicatie op elk moment tijdens het onderzoek is
toegestaan, moet het gebruik van noodmedicatie uitgesteld worden tot ten minste
4 weken na de start van de onderzoeksbehandeling, indien klinisch passend.
Onderzoeksdeelnemers die noodmedicatie nodig hebben, moeten stoppen met de
geblindeerde behandeling en moeten de beoordelingen voor het bezoek bij
voortijdige beëindiging afronden. Hierna wordt de keuze van de juiste
noodmedicatie gemaakt naar het oordeel van de onderzoeker en start de
onderzoeksdeelnemer met de opvolgingsperiode voor de veiligheid
(safety-follow-up, SFU). Niet-geplande onderzoeksbezoeken zijn voor
onderzoeksdeelnemers toegestaan, inclusief die onderzoeksdeelnemers die zijn
gestart met noodmedicatie.
Een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (Independent Data Monitoring
Committee, IDMC) wordt opgericht voor het onderzoek om de in het klinisch
onderzoek verkregen veiligheidsgegevens periodiek te controleren.

Behandelingsgroepen en -duur De maximale duur van het onderzoek per onderzoeksdeelnemer is 34 weken. Er zijn 3 onderzoeksperioden: • Screeningsperiode: Het in aanmerking komen wordt beoordeeld tijdens de screeningsperiode van maximaal 14 dagen. Als de onderzoeksdeelnemer aanvalvrij wordt tijdens de screeningsperiode als gevolg van de IVMP-behandeling, kan de deelnemer in het onderzoek worden gerandomiseerd op voorwaarde dat de eerder opgetreden aanvallen goed zijn gedocumenteerd. Intraveneus methylprednisolon kan worden gestart voorafgaand aan de start van de screeningsperiode, maar de onderzoeksdeelnemer moet binnen 14 dagen worden gerandomiseerd. • Behandelingsperiode: Deelnemers waarvan bevestigd is dat ze in aanmerking komen, worden gerandomiseerd in een 1:1 verhouding voor het ontvangen van rozanolixizumab of placebo aan een wekelijkse dosis van ongeveer 7 mg/kg gedurende een behandelingsperiode van 24 weken. • Opvolgingsperiode voor de veiligheid: Onderzoeksdeelnemers die de 24 weken durende behandelingsperiode afronden of de IMP voortijdig beëindigen, evenals deelnemers die noodmedicatie krijgen gedurende de 24 weken durende behandelingsperiode, ondergaan het bezoek voor het einde van de behandeling (End of Treatment, EOT)/voortijdige beëindiging en starten met de SFU-periode. 4 weken na de laatste dosis ondergaan onderzoeksdeelnemers een SFU-bezoek en 8 weken na de laatste dosis ondergaan onderzoeksdeelnemers het bezoek voor het einde van het onderzoek (End of Study, EOS).

Er is een klein risico dat het resultaat van de test op LGI1 onnauwkeurige
resultaten oplevert. Het risico op een foutief testresultaat is echter niet
anders dan wanneer deze test buiten het kader van dit onderzoek bij u zou
worden gedaan.
Mogelijke bijwerkingen, op basis van de informatie die momenteel beschikbaar
is, worden hieronder beschreven. Deze informatie is gebaseerd op beperkte
aantallen deelnemers in deze fase van de ontwikkeling van het geneesmiddel.
Hoofdpijn:
In eerdere onderzoeken, waarbij het onderzoeksmiddel werd toegediend als een
infuus onder de huid, maakten sommige onderzoeksdeelnemers melding van
hoofdpijn. In de meeste gevallen begon de hoofdpijn binnen 1 tot 3 dagen na de
onderzoeksbehandeling en was deze over het algemeen licht tot matig. In enkele
gevallen werd ernstige hoofdpijn gemeld. De meeste van deze gevallen gingen
vanzelf over. In sommige gevallen kan behandeling met pijnstillers nodig zijn
om de pijn te verlichten. Tot op heden zijn er geen blijvende nadelige effecten
in verband met deze bijwerking waargenomen. Als u last heeft van deze
bijwerkingen, neem dan onmiddellijk contact op met uw onderzoeker. Uw
onderzoeker zal zorgen voor de juiste behandeling of verdere tests uitvoeren
voor deze bijwerkingen, indien nodig.
Maag-darmongemakken:
Bij dezelfde onderzoeken als hierboven genoemd, waarbij het onderzoeksmiddel
werd toegediend als een infuus onder de huid, maakten sommige
onderzoeksdeelnemers melding van lichte tot matige misselijkheid (alsof u moet
overgeven), braken (daadwerkelijk overgeven) en diarree. Al deze gevallen waren
licht tot matig, behalve een aantal gevallen van diarree die ernstig van
intensiteit waren. Allemaal verdwenen ze zonder blijvende negatieve effecten op
de gezondheid. Waarschuw uw arts als u een recente voorgeschiedenis heeft van
ontstekingsziektes of zweren in de maag of darmen. Als u last heeft van deze
symptomen of andere buiksymptomen, moet u uw onderzoeker onmiddellijk op de
hoogte brengen. Uw onderzoeker zal zorgen voor de juiste behandeling of verdere
testen uitvoeren, indien nodig.
Verhoogd risico op infecties:
Er is koorts, keelpijn, influenza en gewone verkoudheid, en hoesten gemeld bij
onderzoeksdeelnemers die het onderzoeksmiddel kregen. In de eerdere onderzoeken
bleken onderzoeksdeelnemers die rozanolixizumab kregen echter geen bijzonder
verhoogd risico te lopen op infecties, in vergelijking met onderzoeksdeelnemers
die een nepgeneesmiddel (placebo) kregen. Er was geen
onderzoeksmiddelgerelateerd bewijs voor infectie bij dieren die dit middel
kregen. Het onderzoeksmiddel werkt echter door het verminderen van het gehalte
aan antilichamen (stoffen in het lichaam die bepaalde infecties bestrijden) in
uw lichaam, waardoor u een hoger risico op infecties kunt lopen. Breng uw
onderzoeker of het onderzoekspersoneel onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen ervaart van infecties, zoals, maar niet beperkt tot, een koud of
rillerig gevoel; wanneer uw huid warm aanvoelt; wanneer u een brandend gevoel
of pijn heeft tijdens het plassen; of als u moet hoesten, enz. Uw onderzoeker
zal zorgen voor de juiste behandeling of verdere testen uitvoeren, indien nodig.
Bij sommige onderzoeksdeelnemers kan het onderzoeksmiddel het niveau aan
antilichamen te veel verlagen. Als dit gebeurt, kan uw onderzoeksmedicatie
tijdelijk worden stopgezet om het risico op infecties te verminderen. De
behandeling met het onderzoeksmiddel wordt opnieuw gestart zodra het niveau aan
antilichamen voldoende is gestegen.
Effecten op uw reactie op vaccins:
Het onderzoeksmiddel heeft het potentieel om de immuniteit te verminderen tegen
bepaalde ziekten waartegen u in het verleden gevaccineerd bent. Het kan ook de
nodige reactie van uw lichaam op vaccins die u krijgt aanpassen terwijl het
onderzoeksmiddel werkzaam is; bijvoorbeeld, u ontwikkelt geen bescherming tegen
een ziekte van de vaccinatie; of als u een levend vaccin krijgt, kunt u de
ziekte krijgen die het juist moest voorkomen. U komt niet in aanmerking voor
deelname aan dit onderzoek als u een levend vaccin heeft gekregen binnen 8
weken vóór het basis bezoek of als u van plan bent om in de loop van het
onderzoek een levend vaccin te krijgen of binnen 8 weken na de laatste dosis
van de onderzoeksmedicatie. U moet uw onderzoeker op de hoogte brengen als u in
deze periode enige vaccinatie ontving of van plan bent te ontvangen. Vaccinatie
met niet-levende vaccins (waaronder de COVID-19-vaccins) is toegestaan.
Effecten op de nieren:
Het onderzoeksmiddel kan een effect hebben op de nieren op basis van het
werkingsmechanisme. De resultaten van eerdere klinische onderzoeken wezen niet
op enige nadelige effecten van het onderzoeksmiddel op de nieren. Er zullen
echter regelmatig bloed- en urinemonsters worden afgenomen om zeker te zijn dat
uw nieren in goede gezondheid verkeren. Uw onderzoeker zal u controleren en
passende behandeling bieden in het geval u deze bijwerking krijgt. Daarnaast
zal uw arts de dosis van uw medicatie misschien moeten aanpassen om rekening te
houden met de gezondheid van uw nieren op het moment dat u met het onderzoek
begint.
Immunogeniciteit:
Het is mogelijk dat uw lichaam een natuurlijke afweer (antilichamen) ontwikkelt
tegen het onderzoeksmiddel (anti-rozanolixizumab antilichaam). Positief
anti-rozanolixizumab antilichaam is gedetecteerd in dierstudies, waaronder bij
één dier dat immuuncomplexvorming ontwikkelde en een versnelde klaring van het
onderzoeksmiddel als gevolg van positief anti-geneesmiddel antilichaam.
Anti-rozanolixizumab antilichamen kunnen echter ook leiden tot bijwerkingen
zoals een allergische reactie. De incidentie en/of de omvang van de anti
rozanolixizumab antilichaamrespons bij dieren kan dergelijke effecten bij
mensen echter niet voorspellen. Positieve anti-rozanolixizumab antilichamen
zijn ook ontdekt bij sommige patiënten die behandeld werden met het
onderzoeksmiddel. Het is nog niet bekend of er langetermijneffecten zijn die
verband houden met de ontwikkeling van deze antilichamen. Er worden
bloedmonsters afgenomen om hun aanwezigheid te detecteren. Uw onderzoeker zal
de mogelijke bijwerkingen die geassocieerd kunnen zijn met anti-rozanolixizumab
antilichamen controleren.
Effecten op albumine:
Albumine is een stof (eiwit) dat veel noodzakelijke functies uitvoert in uw
lichaam, zoals het voorkomen van het lekken van vocht uit uw bloedvaten, het
dragen van essentiële voedingsstoffen en hormonen, en het aan uw lichaam
verstrekken van stoffen die nodig zijn voor het behoud en het herstel van en
voor de groei van uw lichaam. Hypothetisch kan het geneesmiddel de hoeveelheid
albumine in uw lichaam verminderen. Lichte en kortdurende afname van de
hoeveelheid in het bloed werd waargenomen bij sommige dieren na toediening van
het onderzoeksmiddel. De eerdere klinische onderzoeken wijzen echter niet op
schadelijke effecten van het onderzoeksmiddel op albumine. Uw onderzoeker zal
dit echter controleren en passende behandeling bieden in het geval u deze
bijwerking krijgt.
Overdosis:
Als u een hogere dosis van het onderzoeksmiddel krijgt dan de bedoeling is,
moet u of de thuisverpleegkundige uw onderzoeker onmiddellijk op de hoogte
brengen. Het kan nodig zijn om aanvullende testen en controles te ondergaan als
u een dosis kreeg die hoger is dan voorgeschreven.
Geneesmiddeleninteractie:
U moet uw onderzoeker op de hoogte stellen van alle andere geneesmiddelen die u
gebruikt. Begin tijdens het onderzoek niet met andere medicatie voordat u uw
onderzoeker op de hoogte brengt, omdat het onderzoeksmiddel invloed kan hebben
op hoe sommige andere medicatie werkt.

Risico*s/ongemakken in verband met de onderzoekshandelingen
Infusie van het onderzoeksmiddel en naaldprikken voor bloedafnames:
Pijn, zwelling, jeuk, bloeding, blauwe plekken, blaarvorming in ernstige
gevallen of een infectie kunnen optreden op de plek waar de infusen worden
toegediend en/