Beoordeling van de door de patiënt gerapporteerde symptomen en endoscopische, histologische en biomarkerresultaten bij patiënten met acute pouchitis die met antibiotica zijn behandeld

De ziekteactiviteit van patienten met pouchtis kan worden bepaald door elke
combinatie van klinische symptomen, endoscopie of histopathologie. Momenteel
bestaan er 5 indices voor het bepalen van de pouchtis ziekteactiviteit: de
Heidelberg Pouchitis Activity Score (HPAS) en Pouchitis Disease Activity index
(PDAI), welke bestaan uit klinische, endoscopische, en histologische items; de
Japanase Diagnostic Criteria for Pouchitis (JDCP) welke bestaat uit klinische
en endoscopische items; de St. Mark's Criteria welke bestaat uit endoscopische
en histologische items; en de Endoscopic Pouch Activity Index (EPAI) een index
die alleen endoscopie items bevat. Ook bestaan er twee aangepaste versies van
de PDAI: de gemodificeerde PDAI (mPDAI), welke bestaat uit klinische
endoscopische items uit de PDAI en de Objective Pouchitis Score (OPS), welke
bestaat uit histologische en endoscopische items uit de PDAI. De indices voor
pouchitis waren voornamelijk ontwikkeld als hulpmiddel om klinici te helpen bij
het diagnosticeren van pouchitis en waren niet bedoeld voor het gebruik als
evaluerende indices in klinische onderzoeken, hoewel de PDAI en de mPDAI beide
zijn gebruikt voor het bepalen van de effectiviteit van sommige behandelingen.
Helaas zijn deze indices niet ontwikkeld met behulp van moderne klinimetrische
methode en volledig gevalideerd, waardoor de robuust evaluatieve waarde voor
deze indices nog onbekend is bij geneesmiddelenregistratie onderzoeken.

Met behulp van de geschiktheidsmethodologie bij onderzoek en ontwikkeling
(University of California, Los Angeles [Rand/UCLA]), hebben experts 2
endoscopische items in bestaande indices als "ongepast" beoordeeld op basis van
gezichtsvaliditeit. Het meest opvallende was "oedeem", dat in elke index wordt
beoordeeld met een endoscopische ziekteactiviteitscomponent. Bovendien werden
verschillende nieuwe items geidentificeerd voor het beoordelen van de
ziekteactiviteit. Samen suggereren deze bevindingen dat bestaande
pouchitis-indices suboptimaal zijn. Een post-RAND betrouwbaarheidsonderzoek
leverde verdere ondersteuning voor de ontoereikendheid van deze indices door
een suboptimale betrouwbaarheid aan te tonen voor sommige items en een
substantiele betrouwbaarheid en sterke correlatie met de algehele
pouchitis-ziekte activiteit voor items die momenteel niet opgenomen zijn in de
ziekteactiviteitsindices van pouchitis. De mate waarin deze items op
veranderingen in ziekteactiviteit reageren moet nog worden bepaald.

Vrij recent hebben we de gezichtsvaliditeit van klinische, endoscopische en
histologische items in de huidige pouchitis-indices beoordeeld met de
RAND/UCLA-geschiktheidsmethodologie en hebben we een aanzienlijke onzekerheid
gevonden bij experts met betrekking tot de geschiktheid van veel klinische,
endoscopische en histologische items. Ondanks deze onzekerheid waren
deskundigen het erover eens dat de frequentie van de ontlasting en de urgentie
van de ontlasting geschikte symptomen van pouchitis waren om te beoordelen.
Bovendien achtten deskundigen de beoordeling van endoscopische ziekteactiviteit
in het lichaam van de pouch op zijn minst 10 cm boven de uitgang van de pouch
als passend.

Deskundigen zijn het erover eens dat erosies en zweren, het percentage zweren,
en het percentage van het aangedane gebied van de pouch geschikte endoscopische
items zijn om bij pouchitis te evalueren. Voor histopathologie worden de mate
van chronische ontsteking van de lamina propria (lymfocyten en plasmacellen),
epitheliale neutrofielen en de aanwezigheid van erosies en ulceraties als
geschikte bestaande histologische items beschouwd voor het beoordelen van
pouchitis. Daarnaast adviseren experts bij pouchitis de lamina
propria-neutrofielen en epitheliale schade te beoordelen (inclusief
oppervlakkige epitheliale schade en cryptevernietiging), deze worden bepaald in
de Geboes-score en Robarts Histopathology Index (RHI) voor UC. De
betrouwbaarheid en responsiviteit van bestaande indices en items voor
pouchitis, evenals indices die vaak worden gebruikt bij inflammatoire
darmaandoeningen (IBD), zullen in deze studie worden geëvalueerd en mogelijk
wordt een nieuwe pouchitis-ziekteactiviteitsindex ontwikkeld.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het beoordelen van de
betrouwbaarheid en responsiviteit van de door de patiënt gemelde symptomen en
endoscopische en histologische items voor het beoordelen van de
ziekte-activiteit van pouchitis bij patiënten die antibiotische behandeling
ondergaan volgens de zorgstandaard (standard of care, SOC).

Een secundaire doelstelling van dit onderzoek is het ontwikkelen van een nieuwe
index voor het beoordelen van de ziekte-activiteit bij pouchitis.

Dit is een prospectief, open-label, observationeel onderzoek bij patiënten met
acute pouchitis die worden behandeld met een SOC-behandeling met antibiotica
(een bekende effectieve behandeling bij de meeste patiënten), ter evaluatie van
de betrouwbaarheid en responsiviteit van bestaande indexen voor pouchitis en
componenten voor de beoordeling van de ziekte-activiteit bij pouchitis. De
planning is dat in totaal 43 deelnemers worden ingeschreven in klinische centra
in Noord-Amerika en Europa.

Alle deelnemers met vermoedelijke acute pouchitis ondergaan een pouchoscopie
volgens de zorgstandaard bij de screening, waarbij een onderzoeksgerelateerd
biopt wordt afgenomen.De deelnemers krijgen een antibioticabehandeling
voorgeschreven volgens de huidige standaardzorgrichtlijnen voor een 4 weken (28
dagen) durende antibioticakuur. Voor onderzoekscentra in Nederland zal de
geschikte antibioticabehandeling voor pouchitis worden gedefinieerd volgens
lokale nationale richtlijnen, waarbij geldt dat deelnemers die niet reageren op
2 weken gebruik van het in eerste instantie voorgeschreven antibioticum de
optie hebben om over te schakelen op een ander antibioticum en gedurende 2 tot
4 weken kunnen worden behandeld met het andere middel.

De deelnemers verzamelen ontlastingsmonsters met behulp van
ontlastingsmonsterverzamelingskits voor thuisgebruik, voor analyse van fecaal
calprotectine (FC), microbioom en metabolomica op 3 tijdpunten in het
onderzoek: screening, einde behandeling (EOT) en week 6 (einde onderzoek
[EOS]). Bloedmonsters worden afgenomen bij de screening en in week 6 (EOS) voor
analyse van metabolomica, serologie, proteomica en RNA-sequencing.

De deelnemers beoordelen hun pouchitissymptomen in een elektronisch dagboek
(*eDagboek voor patiënten*) bij het screeningsbezoek, op symptomen ervaren
voorafgaand aan de start van de antibioticabehandeling en daarna eenmaal per
dag na de start van de antibioticabehandeling tot en met het bezoek in week 6
(EOS).

De deelnemers komen terug naar de het ziekenhuis in week 6 voor een follow-up
pouchoscopie met biopsieën voor respectievelijk de endoscopische en
histologische beoordeling van de ziekte-activiteit en een klinische
beoordeling. De totale verwachte duur van de deelname van de individuele
patiënt is ongeveer 6 weken na aanvang van de behandeling met antibiotica.

Endoscopische en histologische beoordelingen van de ziekte-activiteit.
In totaal 3 geblindeerde deskundige endoscopisten en histopathologen zullen
dienen als centrale lezers voor dit onderzoek en het beoordelen van
respectievelijk de video*s van de pouchoscopie en de histologische dia*s.
Gekoppelde video*s van de pouchoscopie en de histologische dia*s (baseline
[screening] en week 6) van voldoende kwaliteit krijgen een score van centrale
lezers (zie uitkomstmetingen). Voor het beoordelen van de betrouwbaarheid zal
elke centrale lezer, met een tussenpoos van 2 weken, twee keer een score geven
aan alle video*s van de pouchoscopie en de histologische dia*s van week 6. Voor
het beoordelen van de responsiviteit wordt aan alle video*s van de
pouchoscopie/objectglaasjes bij de screening éénmaal een score gegeven, welke
wordt vergeleken met de scores na de behandeling.

Ontwikkeling van de nieuwe index voor ziekte-activiteit bij pouchitis
Er wordt een nieuwe index ontwikkeld met behulp van meervoudige lineaire
regressie van items die matige betrouwbaarheid en responsiviteit hebben. De
index wordt intern gevalideerd met behulp van de bootstrap-methode met 2000
herhalingen.

In deze real-world observationele studie met pouchitis patienten waarvoor een
reguliere antibiotische therapie is voorgeschreven, zijn de potentiele risico*s
van deelname boven op de risico*s van de reguliere zorgbehandeling minimaal.
Beoordelingen volgens standaardzorg kunnen verschillen afhankelijk van
richtlijnen van lokale onderzoekcentra en/of regio-specifieke richtlijnen.

Studie specifieke bepalingen welke niet beschouwd worden als standaarzorg
kunnen omvatten: biopt afname tijdens de pouchoscopie tijdens Screening (de
pouchoscopie bij screening zal zelf volgens standaardzorg zijn), een
aanvullende pouchoscopie met biopsie op week 6 (einde van studie (EOS),
verzamelen van ontlastingsmonster, verzamelen van bloed monsters, en het
invullen van het dagelijkse electronische patient eDagboek:


• Pouchoscopieën en biopten zijn in het algemeen goed verdraagbaar, daarentegen
is er wel een toegenomen risico voor het onstaan van een bloeding, en in
zeldzame gevallen, een perforatie van de pouch.
• Deelnemers verzamelen ontlastingsmonsters met behulp van een thuisverzamelkit
voor de ontlastingsmonsters voor de Screening, Einde van Behandeling (EOT), en
Week 6 (EOS) visite. De lasten voor de patient worden geminimalizeerd doordat
ontlastingmonster verzamel kits vooraf worden gegeven en doordat monsters naar
de kliniek gemaild kunnen worden of persoonlijk afgegeven kunnen worden in de
kliniek voor de monsters bij Screening en EOT.
• Afname van bloedmonsters tijdens Screening en Week 6 (EOS) voor de analyse
van studiespecifieke metabolomie, serologie, proteomie en RNA-sequencing.
Risico*s die geassocieerd zijn met bloedafname omvatten pijn, blauwe plekken,
een minimal risico voor infectie op de plek van prikken, en duizeligheid.
• Tot slot, deelname aan deze studie zal bestaan uit het dagelijks bijhouden
van een electronisch dagboek voor de pouchitis symptomen. Alwaar het invullen
van dit dagboek zorgt voor een toegenomen last voor deelnemers, is deze last in
mindering gebracht door de proefpersonen in staat te stellen dit dagboek
electronisch via hun mobiel of computer te kunnen invullen.


Het mogelijke voordeel voor deelnemers aan dit onderzoek is dat hun pouchitis
symptomen nauwlettender in de gaten worden gehouden. De resultaten van deze
studie zullen naar verwachting toekomstige patienten kunnen helpen, doordat een
volledig gevalideerde index voor de bepaling van de ziekteactiviteit van
pouchitis de ontwikkeling van nieuwe medicijnen voor chronische pouchitis kan
stimuleren. Daarnaast kan deze studie minder invasieve prognostische biomarkers
identificeren voor de reactiviteit op antibiotica, welke ervoor kunnen zorgen
dat clinici patienten kunnen identificeren die waarschijnlijk niet zullen
reageren op antibiotica en daarmee voorkomen dat een potentiele ineffectieve
eerste-lijns behandeling wordt voorgeschreven en daarmee bijdragen aan het
sneller leveren van een effectieve therapie.

In het algemeen wordt de afweging van het risico tegenover het voordeel van dit
onderzoek als gunstig beschouwd. De potentiele voordelen voor toekomstige
patienten wegen zwaarder dan de minimale risico*s die de proefpersonen
ondervinden.