Primair: klinisch• Evaluatie van de werkzaamheid van oraal ALZ-801 met betrekking tot de cognitie bij proefpersonen met vroege ZvA die homozygoot zijn voor het *4-allel van het apolipoproteïne E-gen (ApoE4 homozygoot of ApoE4/4), met de 13…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Dementie en amnestische stoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid • Uitkomstmaat voor cognitie:
verandering t.o.v. de baseline tot week 78 voor de scores voor ADAS-Cog-13
Primaire uitkomstmaten voor biomarkers in lichaamsvloeistoffen • Verandering
t.o.v. de baseline tot week 78 voor P-tau181 in CSV (in het CSV-deelonderzoek)
• Verandering t.o.v. de baseline tot week 78 voor P-tau181 in het plasma, bij
alle proefpersonen Primaire uitkomstmaat voor biomarker in beeldvormend
onderzoek • Verandering t.o.v. de baseline tot week 78 voor het totale volume
van de hippocampus op basis van vMRI-onderzoek Veiligheid en verdraagbaarheid •
Incidentie en aard van tijdens de behandelingsperiode optredende ongewenste
voorvallen (TEAE's), ernstige TEAE's en TEAE's die leiden tot terugtrekking uit
het onderzoek. • Verandering t.o.v. de baseline voor vitale functies en
lichamelijk onderzoek, inclusief lichaamsgewicht • Verandering t.o.v. de
baseline voor laboratoriumparameters (klinische chemie, hematologie,
stollingstesten) • Verandering t.o.v. de baseline voor 12
afleidingen-elektrocardiogram (ecg) • Verandering t.o.v. de baseline voor
centrale beoordeling van MRI-beelden op aan amyloi*d gerelateerde afwijkingen
met vasogeen oedeem (ARIA-E) of afwijkingen vanwege de afzetting van
hemosiderine (ARIA-H) • Verandering t.o.v. de baseline voor de Columbia-schaal
voor de beoordeling van de ernst van de sui*cidaliteit (Columbia-Suicide
Severity Rating Scale [C-SSRS]) Analysepopulatie De populatie voor de primaire
uitkomstmaat voor werkzaamheid is de gemodificeerde intent-to-treat
(mITT)-populatie, die wordt gedefinieerd als alle gerandomiseerde proefpersonen
die minimaal e*e*n dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is toegediend, bij wie
e*e*n baselinebeoordeling is uitgevoerd en die minimaal e*e*n gepland
postbaselinebezoek hebben afgelegd met minimaal e*e*n geldige
postbaselinebeoordeling. Analyse primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid
Analyse van de primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid (verandering t.o.v. de
baseline voor de scores voor de ADAS-Cog-13) wordt uitgevoerd met betrekking
tot de mITT-populatie, waarbij gebruik wordt gemaakt van de gegevens die zijn
waargenomen bij de proefpersonen tijdens de toediening van de
onderzoeksbehandeling (on-treatment observed case (OC) data). De effecten in de
behandelingsgroepen worden beoordeeld met een mixed-effects model met herhaalde
metingen (MMRM) waarin behandelings- en stratificatiefactoren worden opgenomen,
namelijk: co-medicatie voor ZvA [acetylcholinesteraseremmers of geen
acetylcholinesteraseremmers], leeftijdsgroep (50 tot en met 65 jaar of > 65
jaar), geslacht, ernst van de ziekte op basis van de MMSE, baselinewaarden voor
de ADAS-Cog-13, bezoek (BEZOEK) en statistische interactie met betrekking tot
behandeling per bezoek (treatment by visit interaction). Verantwoording van de
steekproefgrootte Dit onderzoek is met betrekking tot de primaire uitkomstmaat
voor werkzaamheid op basis van de ADAS-Cog-13 opgezet met een onderscheidend
vermogen waarbij t.o.v. de baseline tot week 78 een verschil van 3,0 punten
tussen ALZ-801 en de placebo kan worden gedetecteerd. Daarbij wordt uitgegaan
van een SD binnen de behandeling van ca. 8,1 in de geneesmiddelarm en van ca.
5,6 in de placeboarm. Bij een steekproefgrootte van 125 proefpersonen per arm
is er sprake van een onderscheidend vermogen van ca. 90% om een verschil van 3
punten tussen de twee behandelingsgroepen aan te tonen bij een
significantieniveau van α = 0,05 (2-zijdig). Het uitvalpercentage is berekend
op ca. 17% bij 78 weken, zodat ca. 250 proefpersonen (ca. 125 per arm) het
onderzoek volledig zullen doorlopen als er in totaal 300 proefpersonen in het
onderzoek worden opgenomen.
Secundaire uitkomstmaten
NA
Achtergrond van het onderzoek
ALZ-801 is een oraal middel dat wordt ontwikkeld als een mogelijke behandeling
voor ZvA die de progressie van de ziekte vertraagt. Dit fase 3-onderzoek van 78
weken richt zich op proefpersonen met vroege ZvA en het genotype ApoE4/4, en
wordt ontwikkeld volgens huidige door regelgevende instanties opgestelde
richtlijnen voor klinische onderzoeken bij symptomatische patiënten met vroege
ZvA.
De werkzame stof in ALZ-801 is tramiprosaat, een klein molecuul dat de vorming
van oplosbare oligomeren van beta-amyloïd (Aβ42) remt. Tramiprosaat is in 5
klinische onderzoeken bij patiënten met ZvA met betrekking tot alle genotypen
van apolipoproteïne E (ApoE) geëvalueerd. In een fase 3-onderzoek bij milde tot
matige ZvA werd niet voldaan aan werkzaamheid bij de onderzoekspopulatie in
zijn geheel, maar bij proefpersonen die heterozygoot of homozygoot waren voor
het *4-allel van het apolipoproteïne E-gen (ApoE4-dragers) werd een belangrijk
signaal waargenomen, dat verder werd geanalyseerd om de optimale
onderzoekspopulatie te bepalen. Tramiprosaat liet veelbelovende klinische
werkzaamheid zien bij subgroepen die homozygoot of heterozygoot waren voor
ApoE4. Deze positieve klinische effecten waren vooral duidelijk bij homozygote
proefpersonen (ApoE4/4) en werden waargenomen bij een dosering van tramiprosaat
(150 mg b.i.d.) die een gunstig veiligheidsprofiel over een langere periode
liet zien.
In de fase 3-onderzoeken waarin 2025 patiënten met de ZvA waren opgenomen, had
oraal tramiprosaat een gunstig veiligheidsprofiel over een periode van 2,5
jaar, waarbij misselijkheid en braken de voornaamste TEAE's waren. Er waren in
deze onderzoeken geen voorvallen van vasogeen oedeem. Uit de FK analyses van
deze onderzoeken bleek ook dat er grote verschillen in de plasmaconcentratie
van tramiprosaat waren. Daarom is ALZ-801 als een prodrug van tramiprosaat
ontwikkeld, ter verbetering van de orale biologische beschikbaarheid en de
gastro-intestinale (GI) verdraagbaarheid. ALZ-801 bestaat uit tramiprosaat dat
is geconjugeerd met het essentiële aminozuur valine [afbeelding 2]. Na
absorptie in de systemische circulatie wordt ALZ-801 snel omgezet in vrij
tramiprosaat en valine.
De ontwikkeling van ALZ-801 is gebaseerd op een strategie voor een aanvaardbare
vergelijking van de gegevens voor ALZ-801 met de gegevens voor tramiprosaat.
Deze strategie voor een aanvaardbare vergelijking werd besproken met de FDA,
die voor de vergelijking van ALZ-801 met tramiprosaat verzocht om niet-klinisch
onderzoek naar veiligheid en klinisch onderzoek naar FK en veiligheid. Uit
niet-klinisch onderzoek naar veiligheid bleek dat het veiligheidsprofiel voor
ALZ-801 beter was dan dat van tramiprosaat [nadere gegevens op aanvraag
beschikbaar]. ALZ-801 is op basis van de aanvaardbare vergelijking in vier
onderzoeken bij 134 proefpersonen geëvalueerd, inclusief ouderen en
proefpersonen met ZvA. Op basis van deze onderzoeken kon een dosering van
ALZ-801 (265 mg b.i.d) worden geselecteerd die leidt tot een plasmaconcentratie
die biologisch gelijkwaardig is aan 150 mg tramiprosaat b.i.d., waarbij
werkzaamheid bij homozygote proefpersonen (ApoE4/4) werd gezien. Deze fase
1b-onderzoeken lieten voor ALZ-801 een betere GI verdraagbaarheid zien, waarbij
milde en voorbijgaande misselijkheid werd gemeld.
Zie voor meer informatie protocolonderdeel 2. Achtergrond
Doel van het onderzoek
Primair: klinisch
• Evaluatie van de werkzaamheid van oraal ALZ-801 met betrekking tot de
cognitie bij proefpersonen met vroege ZvA die homozygoot zijn voor het *4-allel
van het apolipoproteïne E-gen (ApoE4 homozygoot of ApoE4/4), met de 13
onderdelen tellende cognitieve subschaal van de beoordelingsschaal voor de
ziekte van Alzheimer (13-item Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive
Subscale [ADAS-Cog 13])
• Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van ALZ-801 over een
tijdsbestek van 78 weken bij proefpersonen met vroege ZvA en het genotype
ApoE4/4
Primair: biomarkers in lichaamsvloeistoffen
• Evaluatie van de effecten van ALZ-801 op de biomarkers in
lichaamsvloeistoffen in verband met de centrale pathologie bij ZvA
(gefosforyleerd tau [P-tau]):
o biomarker in de cerebrospinale vloeistof (CSV): tau gefosforyleerd op
threonine 181 (P-tau181), in het CSV-deelonderzoek
o P-tau181 in het plasma bij alle proefpersonen. Primair: biomarker in
beeldvormend onderzoek
• Evaluatie van de effecten van ALZ-801 op het volume van de hippocampus, met
volumetrisch MRI-onderzoek (vMRI)
Belangrijk secundair: klinisch
• Evaluatie van de effecten van ALZ-801 op basis van een uitkomstmaat voor de
functionele toestand en beperkingen en een samengestelde uitkomstmaat voor
cognitie/functionele toestand:
o Amsterdam-vragenlijst instrumentele algemene dagelijkse levensverrichtingen
(Amsterdam Instrumental Activities of Daily Living [A-IADL])
o Klinische beoordelingsschaal voor dementie-Som van domeinen (Clinical
Dementia Rating-Sum of Boxes [CDR-SB])
o Beoordeling beperkingen bij dementie (Disability Assessment for Dementia
[DAD]). Aanvullend secundair klinisch
• Evaluatie van de effecten van ALZ-801 op de neuropsychiatrische symptomen van
ZvA:
o Neuropsychiatrische inventarisatie (Neuropsychiatric Inventory [NPI,
formulier met 12 onderdelen])
• Evaluatie van de effecten van ALZ-801 op basis van aanvullende uitkomstmaten
voor cognitie:
o 11-item cognitieve subschaal van de beoordelingsschaal voor de ziekte van
Alzheimer (11 item Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale
[ADAS-Cog 11]
o Mini-Mental State Examination (MMSE)
• Evaluatie van de effecten van ALZ-801 op de kwaliteit van leven (QoL):
o Kwaliteit van leven bij de ziekte van Alzheimer (Quality of Life in
Alzheimer*s Disease [QoL-AD])
• Beoordeling gebruik van gezondheidszorgmiddelen en diensten van
verzorgenden/mantelzorgers:
o Gebruik van gezondheidszorgmiddelen bij dementie, korte versie (Resource
Utilization in Dementia, Lite version [RUD Lite]). Secundair: biomarkers in
lichaamsvloeistoffen
• Evaluatie van de effecten van ALZ-801 op andere CSV-biomarkers in verband met
de centrale pathologie bij ZvA, neurodegeneratie en neuroinflammatie, in het
CSV-deelonderzoek:
o centrale pathologie bij ZvA: tau gefosforyleerd op threonine 217 (P-tau217),
bèta-amyloïd (Aβ40, Aβ42)
o neurodegeneratie bij ZvA: neurofilament lichte keten (NfL) en totaal tau
(T-tau)
o synaptische toxiciteit: neurogranine
o neuroinflammatie: sTREM2 (microglia) en de astrocytmarkers YKL-40 en gliaal
fibrillair zuur eiwit (GFAP)
• Evaluatie van de effecten van ALZ-801 op andere plasmabiomarkers in verband
met pathologie bij ZvA, neurodegeneratie en neuroinflammatie, bij alle
proefpersonen:
o centrale pathologie bij ZvA: P-tau217, Aβ40, Aβ42
o neurodegeneratie: NfL
o neuroinflammatie: GFAP
• Evaluatie van andere mogelijke contextueel relevante biomarkers in het plasma
of CSV (die moeten worden gespecificeerd en opgenomen in het uiteindelijke plan
voor statistische analyse [SAP])
Secundair: biomarkers in beeldvormend onderzoek
• Evaluatie van het effect van ALZ-801 op de dikte van de cortex, met
vMRI-onderzoek
• Evaluatie van het effect van ALZ-801 op het volume van de hersenen in hun
geheel, met vMRI-onderzoek
Andere doelstellingen: Farmacokinetiek
• Analyse van de concentratie van ALZ-801 en de metabolieten ervan in het
plasma en de CSV en de ontwikkeling van een populatiefarmacokinetisch
(populatie-FK) model van ALZ-801 met betrekking tot deze ZvA-populatie
• Evaluatie van het verband tussen uitkomstmaten voor FK en klinische
werkzaamheid, biomarkers en veiligheidsuitkomsten
Onderzoeksopzet
Dit is een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
tweearmig fase 3-onderzoek met parallelle groepen, met een behandelingsduur van
78 weken (18 maanden)
Onderzoeksproduct en/of interventie
NA
Inschatting van belasting en risico
Zie sectie 2.4 van het protocol voor de beoordeling van voordelen/risicos's.
Publiek
111 Speen street Suite 306
Framingham, MA 01701
US
Wetenschappelijk
111 Speen street Suite 306
Framingham, MA 01701
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Is een man of vrouw in de leeftijd van 50 tot en met 80 jaar tijdens
geschiktheidsonderzoek- Deel 1.
2. Heeft volgens de criteria van de werkgroep van de National Institute on
Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) de klinische diagnose milde cognitieve
stoornis (MCI) of milde dementie.
3. Is homozygoot voor het *4-allel van het ApoE-gen (ApoE4/4).
4. Heeft een MMSE-score van 22 tot en met 30 bij het geschiktheidsonderzoek -
Deel 1.
5. Heeft bij het geschiktheidsonderzoek een totale CDR-score van 0,5 of 1 en
een score van >= 0,5 voor het geheugendomein van de CDR.
6. Heeft een indexscore van <= 85 voor het RBANS-domein uitgesteld geheugen.
7. Volgens de onderzoeker zijn er aanwijzingen voor progressief geheugenverlies
over de periode van de afgelopen 12 maanden, zoals vastgelegd in het formulier
voor diagnostische verificatie.
8. Kan meewerken aan de testen voor cognitie en alle andere vereiste
onderzoeksactiviteiten.
9. Heeft na de leeftijd van 5 jaar minimaal 6 jaar formele scholing doorlopen
en kan lezen op minimaal het niveau van het laatste leerjaar van de basisschool
of een gelijkwaardig niveau, ter beoordeling van de onderzoeker.
10. Woont zelfstandig thuis, in een woonvorm voor senioren of een voorziening
voor begeleid wonen.
11. Heeft een body mass index (BMI) tussen 17 tot en met 40.
12. Verkeert volgens de onderzoeker, afgezien van de diagnose ZvA en
aanwezigheid van een stabiele medische toestand, op basis van de resultaten van
anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten, vitale functies en ecg in
een goede algemene gezondheid.
13. Heeft een betrouwbare mantelzorger of onderzoekspartner die bereid en in
staat is om mee te werken aan de informatie- en toestemmingsprocedure, de
proefpersoon te vergezellen naar onderzoeksbezoeken en te voldoen aan de
vereisten van het onderzoek (de mantelzorger of onderzoekspartner heeft naar
het oordeel van de onderzoeker voldoende contact met de proefpersoon om juiste
informatie te kunnen geven over de cognitieve en functionele vaardigheden van
de proefpersoon).
Zie het protocol voor verdere inclusiecriteria
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Heeft volgens een centrale beoordelaar bij het geschiktheidsonderzoek een
MRI-scan van de hersenen met aanwijzingen voor aanzienlijke afwijkingen,
waarbij het afgezien van ZvA-gerelateerde atrofie om, onder meer, een van de
volgende afwijkingen kan gaan: • eerder groot infarct in het territorium van
een hersenvat, • > 2 lacunaire infarcten (grootte > 1,5 cm) buiten de
hersenstam, • ernstige veranderingen in de witte stof (volgens de
Fazekas-schaal graad 3-veranderingen in de diepe witte stof), • oppervlakkige
hemosiderose > 1 cm, • ventriculomegalie in verband met normaledrukhydrocefalie
(na klinische correlatie) of, • aneurysma, subduraal hematoom, abces, of
hersentumor (anders dan meningioom of goedaardig hypofuseadenoom). 2. Heeft een
diagnose van een andere neurodegeneratieve aandoening dan ZvA. 3. Is binnen
e*e*n jaar voorafgaand aan het baselineonderzoek op basis de criteria van de
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition (DSM-5)
gediagnosticeerd met depressieve stoornis (MDD). Een proefpersoon die niet aan
de criteria voor MDD voldoet en die wordt behandeld met een stabiele dosering
van een antidepressivum of stemmingsstabilisator kan ter beoordeling van de
onderzoeker in het onderzoek worden opgenomen. 4. Gebruikt momenteel memantine
of heeft binnen 12 weken voorafgaand aan het bezoek voor het baselineonderzoek
memantine gebruikt. 5. Had binnen e*e*n jaar voorafgaand aan het
baselineonderzoek sui*cidaal gedrag; of heeft aanhoudende sui*cidale ideatie
met intentie, met of zonder een specifiek plan of specifieke methode (bijv. een
positief antwoord op item 4 of 5 van de C-SSRS in de afgelopen 6 maanden). 6.
Heeft een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen, inclusief koortsstuipen
op de kinderleeftijd of een enkele epileptische aanval lang geleden (>= 5 jaar
voor het baselineonderzoek). 7. Heeft binnen e*e*n jaar voorafgaand aan het
baselineonderzoek een medisch bevestigd(e) herseninfarct of TIA (transient
ischemic attack) gehad. 8. Heeft (binnen 1 jaar voorafgaand aan het bezoek voor
baselineonderzoek) een medisch bevestigd myocardinfarct gehad of klachten van
instabiele, onbehandelde coronaire hartziekte of angina pectoris gehad. 9.
Heeft een levenslange voorgeschiedenis van schizofrenie, schizoaffectieve
stoornis of bipolaire stoornis. 10. Heeft een voorgeschiedenis van of heeft
momenteel een klinisch relevante ecg-bevinding of een met de methode van
Fridericia gecorrigeerd QT-interval (QTcF) van > 450 msec voor mannen en > 470
msec voor vrouwen. 11. Is bekend met kanker die binnen de afgelopen 3 jaar
voorafgaand aan het bezoek voor baselineonderzoek is gediagnosticeerd en
behandeld, met uitzondering van de volgende vormen van kanker: (a) behandeld
basaalcelcarcinoom van de huid, (b) behandeld plaveiselcelcarcinoom in situ van
de huid (c) behandeld carcinoma in situ van de prostaat of prostaatkanker
stadium 1, (d) behandeld carcinoma in situ van de baarmoederhals, en (e)
verwijderd en genezen huidmelanoom in een vroeg stadium (alle moeten worden
goedgekeurd door de medisch-deskundig functionaris van de opdrachtgever). 12.
Heeft binnen 6 weken voorafgaand aan het bezoek voor baselineonderzoek > 250 ml
bloed gedoneerd. 13. heeft binnen 2 jaar voorafgaand aan het bezoek voor het
baselineonderzoek geschiedenis van afhankelijkheid of misbruik van alcohol of
drugs volgens de criteria van de DSM-5. N.B Een positieve urine drugstest is
niet per se een exclusie criteria, maar dit zal worden beoordeeld door de
medisch-deskundig functionaris van de opdrachtgever. Zie het protocol voor
verdere exclusiecriteria
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-005755-20-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04770220 |
| CCMO | NL77867.100.21 |