Warme machine perfusie: een toegevoegde waarde voor niertransplantatie uitkomsten?

Het grootste probleem bij niertransplantatie is het tekort aan geschikte
donornieren. Dit resulteert in een langere tijd op de wachtlijst waarbij er
zelfs patiënten op de wachtlijst overlijden. Daarom is het vergroten van de
donorpool van het grootste belang. Een manier om de nierdonorpool te vergroten
is door "Extended Criteria Donor (ECD)'' donornieren te gebruiken. Deze
donornieren hebben echter een 70% verhoogde kans op transplantaatfalen vanwege
dat deze organen gevoeliger zijn voor ischemie-reperfusieschade. Vanwege het
toegenomen gebruik van ECD-nieren zijn therapieën om de kwaliteit van die
nieren te verbeteren van het grootste belang.

Dynamische machine-perfusietechnieken zijn geïntroduceerd als superieur aan het
bewaren van een donornier op ijs. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie
toonde al het voordeel van hypotherme machine perfusie (HMP) ten opzichte van
het bewaren op ijs, wat leidde tot een wijziging in standaard zorg in 2016. Dit
betekent dat momenteel in Nederland alle overleden donornieren worden vervoerd
op HMP. Tijdens HMP is de nier niet metabool actief, wat betekent dat het
schadeproces aanhoudt. Voor donornieren die meer schade hebben ondergaan, zoals
ECD-nieren, kan actieve reparatie nodig zijn om de nier voor transplantatie te
optimaliseren. Dit is echter niet mogelijk bij hypothermie. Daarom heeft
Normotherme Machine Perfusie (NMP) interesse gekregen als een betere methode om
nieren van mindere kwaliteit te bewaren en optimaliseren. Met NMP kunnen
getransplanteerde organen worden geperfuseerd met warme, geoxygeneerde rode
bloedcellen in afwezigheid van de immuuncomponenten die normaal in het bloed
aanwezig zijn (zoals complement en neutrofielen) met als doel de schadelijke
effecten van warme en koude ischemie om te keren. Door het aerobe metabolisme
te herstellen, kunnen de levensvatbaarheid en functie van de donornier worden
bepaald tijdens NMP. Daarom kan een periode van NMP naast HMP gunstig zijn voor
ECD-nieren. Momenteel zijn er geen gegevens vanuit gerandomiseerde studies met
betrekking tot NMP.

De eerste klinische studie over NMP van de Cambridge groep toonde een
significante afname van DGF na NMP, wat een surrogaat marker is voor langdurige
transplantaat overleving. De tweede studie werd uitgevoerd in Erasmus Medisch
Centrum (POSEIDON-studie, MEC 2017-503) en toonde ook een verschil in de
incidentie van DGF en PNF (NMP-groep: 36%, controles: 63%, p=0.1). Dit verschil
was niet statistisch significant vanwege de kleine steekproefomvang. Tijdens
machine-perfusie is een constante kwaliteitsbeoordeling belangrijk om te
controleren of er tekenen zijn van suboptimale perfusie. Tot nu toe wordt een
klinische beoordeling van de lkwaliteit uitgevoerd door visuele inspectie,
meting van flow en weerstand, urineproductie, perfusaatschade markers en
bloedgasanalyse. Deze methoden bieden echter alleen een algemeen overzicht van
de perfusie door de nier zonder rekening te houden met gelokaliseerde,
suboptimale geperfundeerde gebieden. Het is ook onbekend of verschillen in
perfusie homogeniteit tijdens machineperfusie goed overeenkomen met nierfunctie
na transplantatie. Bovendien is er geen methode voor constante realtime
feedback op de perfusie van de donornier.

De MoorO2Flo is een gecombineerde laserspeckle en reflectiespectroscopie. Dit
apparaat is een contactloos, infrarood gebaseerd beeldvormingssysteem met hoge
temporele en ruimtelijke resolutie en biedt een index van de bloedstroom en
oxyhemoglobineconcentratie over grote oppervlakken. Deze techniek maakt een
continue, kwantitatieve beoordeling van microcirculatoire perfusie,
perfusie-homogeniteit en relatieve weefseloxyhemoglobineconcentratie mogelijk.
Het is haalbaar gebleken om ischemische gebieden te identificeren bij
reconstructies van de maagbuis na oesofagectomie. De MoorO2Flo kan
perfusiekaarten van het hele veld van de niercortex leveren en kwantificering
van perfusiegebieden mogelijk maken. Het voordeel van dit MoorO2Flo-apparaat is
een constante meting van de microcirculatie en de oxyhemoglobineconcentratie.
In de toekomst kan dit helpen om te beslissen of afgewezen donornieren nog
steeds kunnen worden getransplanteerd na optimalisatie met NMP. Ook kan
detectie van gebieden met lage perfusie in de donornier in de toekomst helpen
bij het ontwikkelen van op microcirculatie gerichte therapieën. De MoorO2Flo is
echter nog niet gevalideerd voor NMP en het is onbekend of verschillen in
microcirculatie en oxyhemoglobineconcentratie of homogeniteit goed correleren
met post-transplantatie nierfunctie.

Het doel van de studie is tweevoudig. Het primaire doel is om de invloed van
NMP te onderzoeken op de incidentie van primaire nonfunctie/ vertraagd op gang
komen van het transplantaat (delayed graft function). Ons secundaire doel is om
te onderzoeken of microcirculatie en oxyhaemoglobin, gemeten gedurende NMP,
geassocieerd zijn met primaire functie (geen primaire nonfunctie/ vertraagd op
gang komen van het transplantaat)

Single-center, gerandomizeerde, open-label klinische studie

De interventie voor de donornier is 2 uur normotherme, end-ischemische machine perfusie.

Vanwege de normotherme aard van de perfusie leidt falen van de machine tot
extra warme ischemietijd. In onze pilotstudie (POSEIDON-studie, MEC 2017-503)
werden geen problemen met de NMP-procedure geobserveerd en er trad geen
primaire non-functie op. Dit toont de veiligheid van de NMP-procedure aan. Als
er een storing zou optreden, is er tijdens de perfusie altijd een
transplantatiechirurg aanwezig om indien nodig onmiddellijk naar koude opslag
over te schakelen. Daarom wordt het extra risico van de NMP-procedure klein
geacht. Nierbiopten worden elk uur tijdens machine-perfusie verkregen. Deze
biopten hebben in eerdere onderzoeken in onze instelling (INEX-onderzoek,
POSEIDON-onderzoek) aangetoond dat ze geen risico voor de patiënt hebben. In de
controlegroep zal tweemaal een biopt worden afgenomen: één tijdens het benchen
van de nier, en één tijdens transplantatie na de uretero-vesicale anastomose.
Alle bloedafname wordt gecombineerd met routinematig laboratoriumwerk. De
hoeveelheid bloedmonsters die bij de patiënt extra worden afgenomen is 2 extra
buizen op dag 1-6 tijdens ziekenhuisopname (15 ml per dag, 90 ml totaal). NB:
De bloedafnames worden bij 45 van de geïncludeerde patiënten afgenomen. Er zijn
geen extra ziekenhuisbezoeken nodig. Het belangrijkste voordeel van deelname is
het vooruitzicht op een beter functionerend transplantaat na transplantatie.