Primaire doelstelling, deel A: beoordelen van de veiligheid van een enkelvoudige escalerende dosis en meervoudige doseringsschema's van CTX130 bij proefpersonen met niet-resectabel of metastatisch ccRCCPrimaire doelstelling, deel B (…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nier- en urinewegneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• Deel A1, A3 (enkelvoudige dosisescalatie): Incidentie van AE's, gedefinieerd
als DLT's.
• Deel A2, A4 (meervoudig dosisschema): Incidentie van AE*s na meerdere doses
CTX130
• Deel B (cohortexpansie): ORR, gedefinieerd als het deel van de proefpersonen
dat een beste algehele respons van CR of PR heeft bereikt volgens RECIST v1.1,
als beoordeeld door een IRC.
Secundaire uitkomstmaten
• Om de werkzaamheid van CTX130 in de tijd verder te karakteriseren.
• Om de veiligheid van CTX130 verder te beoordelen en om ongewenste voorvallen
(AE's) te beschrijven en te beoordelen, waaronder cytokine release syndrome
(CRS), tumorlysissyndroom en Graft versus Host Disease (GvHD)
• De farmacokinetiek (PK) (expansie en persistentie) van CTX130 in bloed
karakteriseren.
Achtergrond van het onderzoek
Beschrijving van het experimentele product:
CTX130 is een op CD70 gerichte T-celimmunotherapie bestaande uit allogene
T-cellen die ex vivo gemodificeerd worden met behulp van CRISPR-Cas9 (clustered
regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein
9)-componenten voor het bewerken van genen ('single-guide' ribonucleïnezuren
[sgRNA's] en Cas9-nuclease). De wijzigingen omvatten gerichte verstoring van de
volgende loci: 'T cell receptor alpha constant' (TRAC), bèta 2-microglobuline
(B2M), en CD70 en de invoeging van een anti-CD70 chimeer antigenreceptor
(CAR)-transgen in de TRAC-locus via een adenogeassocieerd virus
(AAV)-expressiecassette. De CAR bestaat uit een enkelstrengig variabel
anti-CD70-fragment dat verkregen is uit een eerder gekarakteriseerd
anti-CD70-hybridoom IF6, het CD8-transmembraandomein, een 4-1BB costimulatoir
domein, en een CD3*-signaleringsdomein.
Doel van het onderzoek:
Het onderzoek zal onderverdeeld zijn in 2 delen: deel A (dosisescalatie), dat
deel A1 tot en met A4 omvat, gevolgd door Deel B (cohortuitbreiding). In deel
A1 en A3 wordt de veiligheid van een enkelvoudige escalerende dosis CTX130
geëvalueerd (met de optie van extra doses CTX130 na recidief, stabiele ziekte
[SD] of ziekteprogressie met klinisch voordeel. In deel A2 en A4 worden de
veiligheid van een meervoudig dosisschema geëvalueerd. In deel B worden de
veiligheid en werkzaamheid van de aanbevolen dosisschema voor CTX130 in
cohortuitbreiding beoordeeld.
CAR-T-celtherapieën zijn adoptieve T-celtherapeutica (ACT's) die worden
gebruikt voor het behandelen van humane maligniteiten. Momenteel goedgekeurde
ACT's zijn autoloog en vereisen afname en productie van patiëntspecifieke
cellen, wat heeft geleid tot het opnieuw introduceren van resterende
verontreinigende tumorcellen. Ook de lage responspercentages bij patiënten met
chronische lymfatische leukemie en het gebrek aan respons bij patiënten met
acute lymfoblastaire B-celleukemie die zijn behandeld met autologe
CAR-T-celtherapie zijn deels toegeschreven aan het uitgeputte T-celfenotype.
Tot slot is het afnemen, verzenden, produceren en terugzenden naar de
behandelend arts van de patiënt tijdrovend en bijgevolg is bij sommige
patiënten tijdens het wachten op de behandeling ziekteprogressie of overlijden
opgetreden. Een allogeen, kant-en-klaar CAR T-celproduct kan voordelen bieden,
zoals directe beschikbaarheid en chemotherapienaïeve T-cellen van gezonde
donors, en derhalve een consistenter product vergeleken met autologe
CAR-T-celtherapieën.
Bij CRISPR Cas9-modificatie wordt gebruikgemaakt van een recombinante
AAV-vector voor het invoegen van een anti-CD70-CAR-expressiecassette in de
TRAC-locus, wat de expressie van de T-celreceptor (TCR) verstoort. Dit is
bedoeld om het risico op graft-versus-hostziekte (GvHD) tot een minimum te
beperken. Er wordt ook beoogd de expressie van B2M, een component van 'major
histocompatibility' (MHC)-klasse I-moleculen te verstoren. De bedoeling hiervan
is de MHC-gemedieerde immuunafstoting van het allogene T-celproduct tot een
minimum te beperken, waardoor de persistentie van CTX130 wordt verbeterd. In
dit 'first in human'-onderzoek bij proefpersonen met niet-resectabel of
metastatisch 'clear cell'-niercelcarcinoom (ccRCC) zal de veiligheid en
werkzaamheid van deze methode met behulp van CRISPR Cas9-gemodificeerde
allogene CAR-T-cellen worden geëvalueerd.
CTX130, een op CD70 gerichte immunotherapie met behulp van genetisch
gemodificeerde allogene T-cellen, wordt geproduceerd op basis van de cellen van
gezonde donors; de resulterende geproduceerde cellen zijn daarom bedoeld om
voor elke proefpersoon een consistent eindproduct van betrouwbare kwaliteit te
leveren. Bovendien brengt de productie van CTX130 door middel van precieze
levering en invoegen van het CAR op de TRAC-locatie met behulp van AAV en op
homologie gerichte reparatie niet de risico's met zich mee van het invoegen van
lentivirale en retrovirale factoren. Tot slot is CD70 de membraangebonden
ligand van de CD27-receptor, die behoort tot de tumornecrosefactor
superfamilie. Deze wordt gewoonlijk in hoge concentraties tot expressie
gebracht in meerdere carcinomen en lymfomen en is een diagnostische biomarker
voor ccRCC. De streng gecontroleerde expressie in normaal weefsel bij mensen is
gewoonlijk beperkt tot transiënte oppervlakte-expressie in bloed en lymfoïde
weefsels, met name geactiveerde perifere T- en B-lymfocyten, verspreide
T-cellen in amandelen, huid en darmen, B-celkiemcentra, thymusepitheelcellen en
natural killer-cellen. Op basis van onderzoeken in knockout-diermodellen lijkt
CD70/CD27 niet essentieel te zijn voor de ontwikkeling en werking van het
immuunsysteem bij muizen. De bovenvermelde eigenschappen van CD70 maken CTX130
daarom een veelbelovende therapie voor CD70-positieve maligniteiten.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling, deel A: beoordelen van de veiligheid van een
enkelvoudige escalerende dosis en meervoudige doseringsschema's van CTX130 bij
proefpersonen met niet-resectabel of metastatisch ccRCC
Primaire doelstelling, deel B (cohortuitbreiding): beoordelen van de
werkzaamheid van CTX130 bij proefpersonen met niet-resectabel of metastatisch
ccRCC, als gemeten aan de hand van het objectieve responspercentage (ORR)
volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST v1.1)
Secundaire doelstellingen (deel A en B)
1. verder karakteriseren van de werkzaamheid van CTX130 in de loop van de tijd
2. verder beoordelen van de veiligheid van CTX130 en beschrijven en beoordelen
van ongewenste voorvallen van bijzonder belang, waaronder 'cytokine release
syndrome' (CRS), tumorlysissyndroom en GvHD
3. karakteriseren van de farmacokinetiek (uitbreiding en persistentie) van
CTX130 in het bloed
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, multicenter, fase 1-onderzoek ter evaluatie van de
veiligheid en werkzaamheid van CTX130 bij proefpersonen met niet-resectabel of
metastatisch RCC met 'clear cell'-differentiatie. Het onderzoek zal in 2 delen
worden onderverdeeld: deel A (dosisescalatie), dat deel A1 tot en met A4 omvat,
gevolgd door deel B (cohortuitbreiding).
Elk deel van het onderzoek zal uit 3 hoofdstadia bestaan:
Stadium 1 - screening om de geschiktheid voor behandeling te bepalen (maximaal
14 dagen)
Stadium 2 - behandeling (Stadium 2A en Stadium 2B): zie tabel S1 in protocol
synopsis voor de behandeling in elk deel van het onderzoek.
Stadium 3 - follow-up (5 jaar na het laatste CTX130-infuus)
Vóórdat met toediening van daratumumab (alleen proefpersonen in deel A3 en A4)
wordt begonnen, vóór lymfodepleterende (LD) chemotherapie (alle proefpersonen)
en vóór CTX130-infusie (alle proefpersonen) moet de klinische geschiktheid van
de proefpersonen opnieuw worden bevestigd volgens de criteria in het protocol.
Tijdens de periode na het CTX130-infuus zullen de proefpersonen worden
gemonitord op acute toxiciteit (dag 1-28), waaronder CRS, met
immuuneffectorcellen geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS), GvHD, en
andere ongewenste voorvallen (AE's, adverse events). Richtlijnen voor
toxiciteitsbeheer vindt u in het onderzoeksprotocol. Tijdens deel A worden de
proefpersonen de eerste 7 dagen (of langer indien de lokale voorschriften of de
praktijk van het centrum dit vereisen) na elk CTX130-infuus in het ziekenhuis
opgenomen. In deel A en deel B moeten proefpersonen gedurende 28 dagen na elk
CTX130-infuus in de nabijheid van het onderzoekscentrum blijven (d.w.z. een
reistijd van 1 uur).
Na de observatieperiode voor acute toxiciteit worden de proefpersonen
vervolgens gedurende maximaal 5 jaar na het ,aatste CTX130-infuus gevolgd met
lichamelijke onderzoeken, regelmatige laboratorium- en beeldvormingsbepalingen,
en AE-bepalingen. Na voltooiing van dit onderzoek zal alle proefpersonen
gevraagd worden gedurende nog 10 jaar aan een afzonderlijk
langetermijn-follow-uponderzoek deel te nemen om de veiligheid en overleving op
lange termijn te bepalen.
De dosisescalatie in deel A wordt uitgevoerd met behulp van een standaard
3+3-opzet waarbij op elk dosisniveau 3 tot 6 proefpersonen worden toegelaten,
afhankelijk van het optreden van dosisbeperkende toxiciteit (DLT), als bepaald
in het protocol. De DLT-beoordelingsperiode begint met het eerste CTX130-infuus
en duurt 28 dagen.
Deel A1: In DL1 worden proefpersonen gespreid behandeld, zodat een proefpersoon
pas CTX130 krijgt nadat de vorige proefpersoon de DLT-evaluatieperiode heeft
voltooid (d.w.z. met een periode van 28 dagen ertussen). Indien van een DLT bij
>= 2 van de 3 proefpersonen op DL1 heeft geleid tot een dosisde-escalatie, zal
de toediening van alle proefpersonen op DL1 eveneens 28 dagen gespreid worden.
Als er geen DLT optreedt op DL1, zal de dosisescalatie doorgaan naar DL2, en
zal de spreiding van de toediening tussen proefpersonen 14 dagen zijn. Als er
geen DLT optreedt bij de eerste 2 dosisniveaus (DL1 en DL2), zal de spreiding
van de toediening tussen proefpersonen op de volgende dosisniveaus (DL3 en DL4)
7 dagen bedragen.
Deel A2: Deelname aan een dosisniveau van Deel A2 kan beginnen op een
dosisniveau dat in deel A1 veilig is geacht door de SRC. Elke proefpersoon
krijgt in totaal maximaal 3 doses CTX130; 1 dosis wordt om de 8 weken
toegediend (1 dosis per cyclus in cycli 1-3).
Deel A3: Dosisniveaus CTX130 in deel A3 worden past toegediend als het
desbetreffende dosisniveau in deel A1 door de SRC veilig is geacht.
Dosisescalatie/de-escalatie is toegestaan met behulp van een 3+3-opzet (zie
rubriek 4.3). Voor het startdoseringsniveau wordt een volledige eerste
proefdosering toegepast, d.w.z. dat de eerste proefpersoon de
DLT-evaluatieperiode doorloopt voordat de tweede en derde proefpersonen worden
behandeld. De tweede en derde proefpersoon kunnen gelijktijdig worden
behandeld. In daaropvolgende dosisniveaus of expansie van hetzelfde
dosisniveau, kunnen er cohorten van maximaal 3 proefpersonen worden
ingeschreven en gelijktijdig worden behandeld.
Deel A4: Deelname aan een dosisniveau van Deel A4 kan beginnen indien het
desbetreffende dosisniveau in deel A3 veilig is geacht door de SRC. Elke
proefpersoon krijgt in totaal maximaal 3 doses CTX130; 1 dosis wordt om de 8
weken toegediend (1 dosis per cyclus in cycli 1-3). Proefpersonen kunnen
gelijktijdig worden behandeld.
Proefpersonen moeten CTX130 krijgen om op DLT te worden geëvalueerd, als
bepaald in het protocol. Als een proefpersoon op om het even welk moment vóór
het eerste CTX130-infuus met het onderzoek stopt, wordt de proefpersoon als
niet-evalueerbaar voor DLT beschouwd en zal hij/zij worden vervangen. Als een
op DLT evalueerbare proefpersoon (d.w.z. een proefpersoon die CTX130 heeft
gekregen) tekenen of symptomen vertoont van potentiële DLT, zal de
DLT-evaluatieperiode worden verlengd in overeenstemming met het door het
protocol bepaalde venster om verbetering of verdwijnen mogelijk te maken
voordat er een DLT wordt verklaard.
De veiligheidscommissie zal de beschikbare gegevens beoordelen wanneer de
DLT-observatieperiode eindigt voor de laatste behandelde proefpersoon voor elk
dosisniveau. De SRC zal verantwoordelijk zijn voor het nemen van beslissingen
over de dosisescalatie, op basis van beoordeling van alle beschikbare
veiligheidsgegevens. Tijdens de dosisescalatie, voor gevallen waarin een dosis
is vrijgegeven en dosisescalatie is toegestaan, kan de sponsor in overleg met
de SRC ook beslissen om nog 6 proefpersonen toe te laten op het huidige
dosisniveau om extra veiligheidsgegevens te verzamelen. Op basis van
doorlopende beoordeling van voordeel en risico kan de SRC de dosisescalatie
stoppen voordat er een maximaal verdragen dosis (MTD) is vastgesteld.
De sponsor zal de aanbevolen dosis voor deel B (RPBD) met een
voorkeursdosisschema voor cohortuitbreiding verklaren op of onder de MTD
(indien bepaald). Ten minste 6 proefpersonen zullen CTX130 krijgen voordat er
een RPBD wordt verklaard.
De toxiciteit wordt gegradeerd en gedocumenteerd volgens de National Cancer
Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (CTCAE
v5.0), behalve de CRS (American Society for Transplantation and Cellular
Therapy criteria), neurotoxiciteit (ICANS criteria en CTCAE v5.0), en GvHD
(Mount Sinai Acute GvHD International Consortium criteria).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen krijgen een intraveneus (i.v.) infuus met CTX130 na lymfocyten-depleterende (LD) chemotherapie.
Inschatting van belasting en risico
De voltooide niet-klinische onderzoeken tonen op adequate wijze de veiligheid
van CTX130 aan en ondersteunen de eerste klinische onderzoeken bij mensen (FIH)
bij proefpersonen met gevorderd, gerecidiveerd of refractair niercelcarcinoom.
Zie het volledige risico baten analyse document.
Publiek
Baarerstrasse 14
Zug CH 6300
CH
Wetenschappelijk
Baarerstrasse 14
Zug CH 6300
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. >= 18 jaar oud en lichaamsgewicht >= 42 kg.
2. In staat zijn om de door het protocol vereiste onderzoeksprocedures te
begrijpen en deze in acht te nemen en vrijwillig een schriftelijk
toestemmingsdocument te ondertekenen.
3. Diagnose van niet-resectabel of metastatisch RCC met 'clear
cell'-differentiatie:
• Heeft eerdere blootstelling aan zowel een CPI- als een VEGF-remmer en
gedocumenteerde progressie na adequate blootstelling voor een gunstig risico
aan de hand van de criteria van het International Metastatic RCC Database
Consortium of gebrek aan respons en/of progressie na adequate blootstelling
voor kenmerken van middelmatig en laag risico.
• Heeft een eerdere pathologisch bevestigde diagnose van RCC met 'clear cell'
differentiatie.
• Beschikbaarheid van tumorweefsels.
• Heeft meetbare ziekte als bepaald door de onderzoeker / radioloog van het
centrum volgens RECIST v1.1. Doellaesies die zich bevinden in een eerder
onbestraald gebied worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke
laesies is aangetoond.
• Heeft ten minste 1 niet-doellaesie die geschikt is voor biopsieën.
4. Functionele status volgens Karnofsky >= 80% als bepaald tijdens de
screeningperiode.
5. Voldoet aan de in het protocol gespecificeerde criteria voor het ondergaan
van toediening van daratumumab (alleen deel A3 en A4), voor LD-chemotherapie en
het voor krijgen van een CAR-T-cel-infuus.
6. Adequate orgaanfunctie:
• Nieren: Creatinineklaring >=50 ml/min.
• Lever:
* Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase < 3 x de bovengrens van
normaal (ULN);
* Totaal bilirubine <2 x ULN (voor gilbertsyndroom: totaal bilirubine < 3 mg/dl
en normaal geconjugeerde bilirubine);
* Albumine >90% van de ondergrens van normaal.
• Hart: hemodynamisch stabiel en linkerventrikelejectiefractie >= 45% aan de
hand van een echocardiogram.
• Longen: zuurstofverzadigingswaarde in kamerlucht >92% aan de hand van
pulsoxymetrie.
• Hematologie: bloedplaatjestelling >100.000/mm3, absolute neutrofielentelling
> 1500/mm3, en hemoglobine >9 g/dl zonder voorafgaande bloedceltransfusie vóór
screening.
• Bloedstolling: geactiveerde partiële tromboplastinetijd of partiële
tromboplastinetijd <= 1,5 x ULN.
7. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen (postmenarchaal, met
een intacte baarmoeder en ten minste 1 eierstok, en is minder dan 1 jaar
postmenopauzaal) moeten ermee akkoord gaan om vanaf de toelating tot en met ten
minste 12 maanden na het laatste CTX130-infuus aanvaardbare zeer doeltreffende
anticonceptiemethode(n) te gebruiken (als gespecificeerd in het protocol).
8. Mannelijke proefpersonen moeten ermee akkoord gaan om vanaf de toelating tot
en met ten minste 12 maanden na het laatste CTX130-infuus een doeltreffende
anticonceptiemethode te gebruiken (als gespecificeerd in het protocol).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. eerdere behandeling met een of meer op anti-CD70 gerichte middelen.
2. eerdere behandeling met CAR-T-cellen of andere gemodificeerde T- of natural
killer (NK)-cellen.
3. bekende contra-indicaties voor daratumumab (aleen deel A3 en A4) een of meer
LD-chemotherapiemiddelen of een van de hulpstoffen van het CTX130-product.
4. proefpersonen met centraal zenuwstelsel (czs)-manifestatie van hun
maligniteit, als aangetoond door positieve screening-MRI of voorgeschiedenis.
5. voorgeschiedenis van aanwezigheid van klinisch relevante czs-pathologie,
zoals epileptische aanval, beroerte, ernstig hersenletsel, cerebellair lijden,
voorgeschiedenis van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom met eerdere
therapie of een andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de
CAR-T-cel-gerelateerde toxiciteit kan verhogen.
6. huidige, klinisch relevante pleura-effusie of ascites of pericardeffusie of
een voorgeschiedenis van pleura-effusie of ascites in de afgelopen 2 maanden.
7. instabiele angina, klinisch significante aritmie naar het oordeel van de
onderzoeker, of myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de screening.
8. diabetes mellitus met een huidige hemoglobine A1c-waarde van >7,0%.
9. Aanhoudende bacteriële, virus- of schimmelinfectie waarvoor systematische
behandeling met anti-infectieuze middelen nodig is.
10. positief voor de aanwezigheid van humaan immunodeficiëntievirus type 1 of
2, of actieve infectie met hepatitis B-virus of hepatitis C-virus.
Proefpersonen met een voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B of C met
een gedocumenteerde niet-detecteerbare viruslast (aan de hand van kwantitatieve
polymerasekettingreactie of nucleïnezuuronderzoek) zijn toegestaan.
11. eerdere of gelijktijdige maligniteit, met uitzondering van maligniteiten
die worden behandeld met een curatieve methode waarvoor geen systemische
therapie vereist is en die al > 12 maanden in remissie zijn, of een andere
gelokaliseerde maligniteit met een laag risico op het ontwikkelen van
metastatische ziekte, volgens het oordeel van de onderzoeker.
12. primaire immunodeficiëntieaandoening of actieve auto-immuunziekte waarvoor
steroïden en/of een andere behandeling met immunosuppressiva nodig zijn.
13. eerdere transplantatie van een solide orgaan of beenmergtransplantatie.
14. gebruik van een systemische antitumor- of experimentele behandeling,
waaronder radiotherapie, binnen 14 dagen vóór toelating. gebruik van
fysiologische doses steroïden zal toelaatbaar zijn voor proefpersonen die
eerder steroïden (bijv. <=10 mg/dag prednison of equivalent) hebben gebruikt
als dit klinisch geïndiceerd is.
15. heeft binnen 28 dagen vóór toelating levende vaccins of
kruidengeneesmiddelen gekregen in het kader van traditionele Chinese
geneeskunde of niet vrij verkrijgbare kruidenmiddelen.
16. diagnose van significante psychiatrische aandoening die het vermogen van de
proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen in ernstige mate kan belemmeren.
17. vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-004513-14-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04438083 |
| CCMO | NL74278.000.20 |