Open-label, multicenter fase Ib/II-onderzoek naar MEN1611, een PI3K-remmer, en cetuximab bij patiënten met PIK3CA gemuteerde gemetastaseerde colorectale kanker bij wie behandeling met irinotecan, oxaliplatine, 5-FU en anti-EGFR-bevattende behandelingsschema's niet doeltreffend is

Patiënten die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor
deelname aan de pre-screening:
1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC).
3 Progressie of recidief na een eerdere anti-EGFR-bevattende behandeling en ten
minste in de tweede behandelingslijn voor mCRC. 4. Bekende N-K-RAS (exons 2, 3
en 4) wildtype status. 5. Bekende BRAF-wildtype of onbekende BRAF-status. 6.
Man en vrouw van >= 18 jaar.

Patiënten die tijdens de screenings visite aan alle onderstaande criteria
voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:
1. In staat schriftelijk geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan
alle onderzoeksgerelateerde procedures.
2. Histologisch gedocumenteerd adenocarcinoom van het colon of rectum met
radiologisch bewijs van progressieve ziekte na de meest recente behandeling.
3. Progressie of recidief na eerdere behandelingsschema*s op basis van
irinotecan, oxaliplatine, fluoropyrimidine bevattende behandeling en anti-EGFR
(anti-epidermale-groeifactorreceptor) voor gemetastaseerde ziekte. Patiënten
met een voorgeschiedenis van intolerantie voor therapie op basis van irinotecan
of die niet in aanmerking komen voor behandeling met irinotecan komen ook in
aanmerking zolang ze eerder behandeling op basis van oxaliplatine hebben gehad.
Patiënten met een voorgeschiedenis van intolerantie voor therapie op basis van
oxaliplatine of die niet in aanmerking komen voor behandeling met oxaliplatine
komen ook in aanmerking zolang ze eerder behandeling op basis van irinotecan
hebben gehad.
4. Partiële respons (PR) of tenminste stabiele ziekte (SD) gedurende 4 maanden
als beste respons op het laatste behandelingsschema met anti-EGFR, volgens de
Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)-criteria.
5. Meetbare ziekte op basis van RECIST versie 1.1.
6. Tumor met NRAS/KRAS (exon 2, 3 en 4) en BRAF wild-type met PIK3CA-mutatie op
basis van tijdens de [pre-]keuringsperiode met behulp van een gevalideerde test
centraal geanalyseerd ctDNA.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 of 1.
8. Levensverwachting >= 12 weken.
9. Adequate hartfunctie, als volgt gedefinieerd: linkerventrikelejectiefractie
>= 50%, gemeten met een *multigated acquisition* (MUGA)-scan of een
echocardiogram (ECHO).
10. Adequate beenmergfunctie, als volgt gedefinieerd: absoluut aantal
neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/l, aantal bloedplaatjes >= 100,0 x 10^9/l en
hemoglobine >= 9 g/dl.
111. Adequate leverfunctie, als volgt gedefinieerd: totaal bilirubine niet
hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) (<= 1,5 x ULN bij gedocumenteerde
aantasting van de lever; <= 3 x ULN en direct bilirubine <= 1,5 x ULN voor
patiënten met bekend gelijktijdig syndroom van Gilbert) en/of
aspartaataminotransferase (ASAT) en alanine-aminotransferase (ALAT) <= 2,5 x ULN
(<= 5 x ULN in geval van levermetastasen).
12. Toereikende nierfunctie, beoordeeld aan de hand van creatinineklaring >= 50
ml/min.
13. Adequaat elektrolytengehalte (kalium- en magnesiumgehalte in serum binnen
de grenzen van normaal voor de instelling). Substitutiebehandeling voor het
bereiken van een adequaat elektrolytengehalte is toegestaan
14. Niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven, en ten minste één van de
volgende omstandigheden is van toepassing: a) De proefpersoon is geen vrouw die
kinderen kan krijgen.
OF
b) De proefpersoon is een vrouw die kinderen kan krijgen die instemt met het
gebruik van zeer effectieve anticonceptie vanaf 4 weken vóór de eerste dosis
onderzoeksbehandeling, tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na
de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Patiënten mogen geen borstvoeding geven
tijdens de behandeling en ten minste 6 maanden na de laatste dosis
onderzoeksbehandeling.
15. Mannelijke patiënt die chirurgisch gesteriliseerd is of die bereid is ermee
in te stemmen en wiens vrouwelijke partners (indien zij kinderen kunnen
krijgen) bereid zijn in te stemmen met volledige onthouding (afzien van
heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of met het gebruik van barrière-
anticonceptiemiddelen gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 6
maanden na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel. De patiënt gaat er
eveneens mee akkoord gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 6
maanden na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel geen sperma te
doneren.

Patiënten komen niet in aanmerking voor deelname aan de pre-screening als ze
voldoen aan ENIG van de volgende uitsluitingscriteria: 1. Patiënten met een
bekende PIK3CA WT-status Opmerking: dit uitsluitingscriterium is niet van
toepassing als de PIK3CA WT-status werd beoordeeld vóór de laatste
anti-EGFR-bevattende behandeling. 2. Eerdere behandeling met PI3K-remmer. 3.
Overgevoeligheid en / of contra-indicatie voor MEN1611, cetuximab of enig
bestanddeel van de formuleringen. 4. Onvermogen of onwil om zich aan het
studieprotocol te houden; juridische ongeschiktheid of beperkte
rechtsbevoegdheid.

Aan geen van de volgende uitsluitingscriteria zal worden voldaan bij
Screeningsbezoek en zal opnieuw worden gecontroleerd op Dag 1, Cyclus 1:
1. Eerdere behandeling met een PI3K-remmer.
2. Overgevoeligheid en/of contra-indicatie voor MEN1611, cetuximab of voor enig
ander bestanddeel van de formules.
3. Niet in staat orale geneesmiddelen te slikken.
4. Hersenmetastasen, met uitzondering van patiënten met hersenmetastasen die
meer dan 4 weken voorafgaand aan het Screeningsbezoek behandeld zijn (met
bestraling en/of chirurgie) en alleen als ze klinisch stabiel zijn (naar het
oordeel van de onderzoeker) en geen corticosteroïden krijgen.
5. Diarree graad >= 2 op basis van de NCI-CTCAE v5.0, die in de week vóór
aanvang van de onderzoeksbehandelingen niet verdwenen is (dag 1 van cyclus 1,
al naargelang van toepassing).
6. Voorgeschiedenis van beduidende, ongecontroleerde of actieve
cardiovasculaire aandoeningen, waaronder in het bijzonder, maar niet beperkt
tot:
a) myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van een van
de onderzoeksbehandelingen (dag 1 van cyclus 1, al naargelang van toepassing).
b) acuut coronair syndroom (inclusief instabiele angina pectoris, coronaire
bypassoperatie [CABG], coronaire angioplastiek of stenting) in de 6 maanden
voorafgaand aan de eerste dosis van een van de onderzoeksbehandelingen (dag 1
van cyclus 1, al naargelang van toepassing).
c) congestief hartfalen (CHF) klasse III of IV volgens de New York Heart
Association.
d) Klinisch significante atriale aritmie (inclusief klinisch significante
bradyaritmie), naar het oordeel van de onderzoeker.
e) Lang-QT-intervalsyndroom of andere risicofactoren voor 'Torsade de Pointes'
of verlengd QTc-interval volgens de formule van Fridericia (QTcF > 450 ms voor
mannen en QTcF > 460 ms voor vrouwen).
f) Ventriculaire aritmie.
7. Symptomatische trombo-embolische voorvallen of cerebrovasculair accident
inclusief een transiënte ischemische aanval in de 6 maanden vóór aanvang van
een van de onderzoeksbehandelingen (dag 1 van cyclus 1, al naargelang van
toepassing).
8. Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk >=
150/90 mmHg ondanks behandeling, gemeten bij ten minste twee afzonderlijke
gelegenheden).
9. Bekende actieve of ongecontroleerde pulmonale dysfunctie.
10. Elke ernstige en/of instabiele, reeds bestaande psychiatrische of
neurologische ziekte of andere aandoeningen die de veiligheid van de patiënt in
gevaar zouden kunnen brengen.
11. Ongecontroleerde diabetes mellitus (HbA1c > 7%) en nuchtere glucosewaarde
in plasma > 126 mg/dl.
12. Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus
(hiv) of een actieve infectie met hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus
(HBV).
13. Patiënten die gediagnosticeerd zijn met een andere primaire maligniteit,
met uitzondering van: afdoende behandelde non-melanoma huidkanker of
baarmoederhalskanker in situ; of patiënten met een andere primaire maligniteit
bij wie men zeker weet dat zich sinds de diagnose van die andere primaire
maligniteit ten minste 3 jaar geen recidief heeft voorgedaan.
14. Gelijktijdige chronische immunosuppressieve behandeling met steroïden of
andere immunosuppressieve middelen.
15. Alle chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie, een ingrijpende
operatie, biologische therapie of elk ander experimenteel middel in de 28 dagen
voorafgaand aan de eerste toediening het onderzoeksmiddel of binnen vijf keer
de halfwaardetijd van het experimentele middel (al
naar gelang wat het langste is). Opmerking: Patiënten kunnen palliatieve
radiotherapie krijgen voor pijnlijke botmetastasen, zolang <= 25% van het
beenmerg is bestraald en dit geen invloed heeft op de doel- en nietdoellaesies
die worden beoordeeld. (Zie paragraaf 8.4.8.)
16. Alle andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende
medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die
onaanvaardbare veiligheidsrisico's zouden kunnen veroorzaken of de naleving van
het protocol in het gedrang zouden kunnen brengen.
17. Patiënten die in een periode die overeenkomt met vijf keer de
halfwaardetijd van het
geneesmiddel voorafgaand aan de eerste toediening van MEN1611 worden behandeld
met geneesmiddelen die bekendstaan als sterke remmers of inductoren van het
iso-enzym CYP3A, of sterke remmers of inductoren van CYP1A. Overstappen naar
een ander geneesmiddel is toegestaan.
18. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
19. Niet in staat of bereid het onderzoeksprotocol na te leven;
handelingsonbekwaam of beperkt handelingsbekwaam.
20. Behandeling met antistollingsmiddelen als warfarine-natrium of elk ander
coumarinederivaat.