Vroege opsporing van longaanvallen bij patiënten met COPD

COPD is een veel voorkomende, te voorkomen en behandelbare longziekte die
gekenmerkt wordt door chronische luchtwegklachten en persisterende
luchtwegvernauwing, ten gevolge van ontsteking en afwijkingen aan de luchtwegen
en longblaasjes na langdurige blootstelling aan schadelijke gassen en/of
deeltjes. Kortademigheid, hoesten en opgeven zijn de meest voorkomende klachten
bij COPD. In Nederland zijn er zo'n 600 duizend COPD patiënten. De ziekte gaat
gepaard met een hoge ziektelast en mortaliteit en hoge kosten voor de
gezondheidszorg. Zo'n 80% van de gevallen in Nederland is veroorzaakt door
roken.
Het natuurlijk beloop van COPD wordt gekenmerkt door het optreden van
exacerbaties, ook wel longaanvallen genoemd. Dit zijn plotselinge
verslechteringen in de symptomen van COPD waardoor aanvullende behandeling
noodzakelijk is. Toename in kortademigheid, hoesten en sputum (purulentie) zijn
de meest voorkomende klachten van een longaanval. Longaanvallen dragen in
belangrijke mate bij aan de ziektelast van de aandoening COPD. Ze zijn een
belangrijke reden van ziekenhuisopnames, leiden tot versnelde achteruitgang van
longfunctie en gaan gepaard met een verhoogd risico op overlijden.
De oorzaken van longaanvallen zijn heterogeen. Zowel bacteriële als virale
infectie van de luchtwegen kunnen deze veroorzaken. Ook toegenomen concentratie
van eosinofiele witte bloedcellen zijn geassocieerd met het optreden van
longaanvallen en er zijn longaanvallen waarbij de mate van ontsteking in de
luchtwegen niet toegenomen is. Verstoringen in het microbioom van de longen,
kunnen zowel oorzaak als gevolg zijn van longaanvallen en er zijn aanwijzingen
dat ook andere orgaansystemen van invloed zijn op longaanvallen (darm, hart,
nieren). Ook leiden niet alle luchtweginfecties bij COPD patiënten tot een
longaanval en het is momenteel niet duidelijk wat het mechanisme hierachter is.
Ongeacht de oorzaak is de behandeling van longaanvallen op dit moment echter
voor de meeste patiënten vergelijkbaar. Met name orale corticosteroiden en
antibiotica worden frequent voorgeschreven.
De klachten van longaanvallen lijken bovendien veel op de klachten van andere
acute aandoeningen, waarvan sommige vaker vóórkomen bij COPD: hartinfarct,
hartdecompensatie, longembolie en pneumothorax. Ook de klachten van
bijvoorbeeld een paniekaanval kunnen lijken op een longaanval. Differentiatie
tussen een longaanval en andere oorzaken voor de toegenomen klachten is
belangrijk voor adequate en tijdige behandeling. Het is immers bekend dat
vroegtijdige behandeling van longaanvallen leidt tot afname van de negatieve
gevolgen hiervan. In de praktijk wordt er nog onvoldoende aandacht besteed aan
de differentiaal diagnose van longaanvallen en is er een gebrek aan vroege
(bio)markers voor deze gebeurtenissen. Ontwikkeling van dergelijke biomarkers
vormt de basis van beter begrip van longaanvallen, vroegtijdige (preklinische)
diagnostiek en behandeling en de ontwikkelingen van nieuwe interventies,
mogelijk aan de hand van nieuwe aangrijpingspunten.

1) het onderzoeken van een panel van (bio)markers (symptomen, vitale tekenen,
longfunctie, biosamples van bloed, sputum, neusholte en ontlasting) die
voorspellend zijn voor een (preklinische) longaanval en/of luchtweginfectie in
patiënten met COPD.
2) het onderzoeken van longitudinale veranderingen in de microbiele
samenstelling en host microbioom interacties tijdens de stabiele, longaanval en
herstel fase.
3) het bestuderen van de heterogeniteit van longaanvallen door uitgebreide
klinische, functionele, microbiele, proteomische, transcriptomische,
genetische, metabole, inflammatoire en biochemische characterisatie van deze
events
4) het onderzoeken van correlaties tussen microbiele veranderingen in de
luchtwegen en darmen en inflammatoire biomarkers in het bloed tijdens de
longitudinale follow-up.
5) het longitudinale bestuderen van (bio)markers van exacerbaties in klinisch
relevante subgroepen van patiënten met COPD (rokers versus niet-rokers, hoog
versus laag eosinofiel, met of zonder frequente longaanvallen)
6) het onderzoeken of er host-microbioom interacties, biomarkers en
voorspellende modellen zijn die een onderscheid maken tussen patiënten die wel
dan wel niet een longaanval ontwikkelen tijdens een luchtweginfectie.

Het betreft een exploratief, prospectief, single-center, longitudinaal,
observationeel onderzoek van 162 COPD patiënten, opgenomen voor een klinisch
longrevalidatieprogramma in CIRO. De onderzoeksduur betreft 8 weken.

Tijdens deelname aan het onderzoek worden COPD patiënten niet aan een groot
risico blootgesteld. Standaard behandeling wordt hen niet onthouden. Medicatie
wordt niet gestaakt of gewijzigd. Geen experimentele interventies worden
verricht. Deelnemende patiënten worden tijdens het onderzoek zorgvuldig
gemonitord door longartsen in het centrum, als onderdeel van de reguliere zorg.
Daarnaast zullen symptomen en vitale kenmerken frequent gemeten worden door de
onderzoeker, hetgeen wellicht in het voordeel van de patiënt werkt als hiermee
de optredende longaanvallen vroegtijdig opgespoord en behandeld worden. We
weten uit eerder onderzoek dat 42% van de opgenomen patiënten in CIRO inderdaad
een longaanval krijgt tijdens hun klinische longrevalidatie. De verwachting is
dat de deelnemende patiënten verbetering van hun kwaliteit van leven,
inspanningsvermogen en symptomen krijgen door deelname aan de longrevalidatie,
net als bekend bij reguliere deelnemers.

In het kader van het onderzoek worden de volgende additionele handelingen
verricht:
* een tweetal vragenlijsten (c-LRTI-VAS en EXACT) om luchtwegklachten te meten:
dit zal worden uitgevoerd bij de start van inclusie, dagelijks (Ma t/m Vr),
tijdens exacerbaties en bij de eindmeting.
* meten van vitale tekenen (hartslag, bloeddruk, saturatie, temperatuur,
ademhalingsfrequentie): bij de start van inclusie, dagelijks (Ma t/m Vr) en bij
de eindmeting.
* pre-bronchodilator spirometrie: bij de start van inclusie, 3x per week
(Ma-Woe-Vr) en tijdens exacerbaties.
* sputummonster, mits sputum aanwezig bij patiënt voor microbioom analyse: bij
de start van inclusie en 3x per week (Ma-Woe-Vr).
* neusstrip voor microbioom analyse: bij de start van inclusie, 3x per week
(Ma-Woe-Vr) en tijdens exacerbaties.
* veneuze bloedprik: voor inflammatoire parameters, anti-bacteriële titers en
multi-omics bij de start van inclusie, 3x per week (Ma-Woe-Vr), tijdens
exacerbaties en bij de eindmeting. Daarnaast zal een veneuze bloedprik worden
uitgevoerd voor extracellulaire vesicles, exosome en cell-free DNA sequencing
tijdens de start van inclusie, tijdens exacerbaties en bij de eindmeting. Ook
zal eenmalig tijdens de inclusie veneus bloed afgenomen worden voor genomische
analyse op mutaties geassocieerd met een verhoogd risico op exacerbaties en
microbiële infecties.
* ontlasting, voor microbioom analyse: bij de start van inclusie, tijdens
exacerbaties en bij de eindmeting.

Risico's: hematomen na bloedafname: tijdelijke klachten, geen aanvullende
behandeling; spirometrie: tijdelijke kortademigheid, mogelijk extra pufje
nodig; vragenlijsten: tijdelijke vermoeidheid, geen aanvullende behandeling
nodig; neusstrip: kortdurende irritatie van de neusholte tijdens afname, geen
aanvullende behandeling nodig; sputummonster/ontlasting: geen risico.