Een fase 3-, gerandomiseerd, open-label onderzoek naar pembrolizumab (MK-3475) in combinatie met olaparib versus abirateronacetaat of enzalutamide bij proefpersonen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) die gedeselecteerd zijn voor homologe recombinatiegestuurde reparatiefouten en bij wie eerdere behandeling met één hormonaal middel van de volgende generatie (NHA) en chemotherapie heeft gefaald (KEYLYNK-010)

1. Lijden aan een histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de
prostaat zonder kleincellige histologie. De diagnose moet zijn vermeld in een
pathologierapport en zijn bevestigd door de onderzoeker. 2. progressie van
prostaatkanker vertonen tijdens behandeling met androgeendeprivatiebehandeling
(of na bilaterale orchidectomie) binnen 6 maanden voorafgaand aan screening,
zoals bepaald door de onderzoeker 3. Progressie vertonen onder de volgende
omstandigheden indien de patie*nt anti-androgeenbehandeling kreeg voorafgaand
aan screening: •*Bewijs van progressie >4 weken sinds de laatste behandeling
met flutamide. •*Bewijs van progressie >6 weken sinds de laatste behandeling
met bicalutamide of nilutamide. 4. Huidig bewijs hebben van gemetastaseerde
ziekte, gedocumenteerd door ofwel botlaesies op botscan en/of ziekte van de
weke weefsels aan de hand van CT/MRI. 5. Eerder behandeling gekregen hebben met
abirateronacetaat of enzalutamide, maar niet beide. 6. Eerder docetaxel
chemotherapieregime gekregen hebben voor mCRPC en ziekteprogressie vertoond
hebben tijdens de behandeling met docetaxel. Indien chemotherapie met docetaxel
meer dan eens werd gebruikt dan wordt dat beschouwd als 1 behandeling. Eerdere
behandeling met docetaxel voor mCRPC is toegestaan indien >=4 weken zijn
verstreken sinds de laatste dosis docetaxel voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
7. Aanhoudende androgeendeprivatie hebben met een serumtestosteron van <50
ng/dl (< 2,0 nM). Indien de proefpersoon momenteel behandeld wordt met
lutei*niserend hormoonvrijgevende hormoonagonisten (LHRH) of -antagonisten (bij
proefpersonen die geen orchidectomie hebben ondergaan), moet met deze
behandeling gestart zijn minstens 4 weken voorafgaand aan randomisatie en moet
deze behandeling in de loop van het onderzoek voortgezet worden. 8.
Proefpersonen die botresorptietherapie ondergaan (inclusief, maar niet beperkt
tot bisfosfonaat of denosumab) moeten aan een stabiel dosisregime zitten
gedurende >=4 weken voorafgaand aan de datum van randomisatie. 9. Een
toereikende orgaanfunctie laten zien, zoals gedefinieerd in het protocol 10.
Mannelijk zijn. 11. >=18 jaar oud zijn op de dag van het ondertekenen van de
gei*nformeerde toestemming. 12. Akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie
tijdens de interventieperiode en na het volgende aantal dagen na laatste dosis
van studie intervention: - olaparib 95 dagen - abiraterone acetate 7 dagen -
enzalutamide 30 dagen. 13. Ook akkoord gaan om een mannencondoom te gebruiken
bij het ondernemen van een activiteit waarbij ejaculaat kan worden overgezet op
een persoon van eender welk geslacht. 14. De proefpersoon (of wettelijke
vertegenwoordiger, indien van toepassing) verstrekt schriftelijke
toestemming/instemming voor het onderzoek op basis van informatie. De
proefpersoon kan ook toestemming geven voor, of instemmen met, toekomstig
biomedisch onderzoek. De proefpersoon mag echter deelnemen aan het
hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan toekomstig biomedisch onderzoek. 15.
Een nieuw verkregen kern- of excisiebiopt afgestaan hebben (verkregen binnen de
12 maanden na screening) van week weefsel dat nog niet bestraald werd. Stalen
uit tumoren die progressie vertonen op een plaats die eerder bestraald werd,
zijn toegestaan; er kunnen andere uitzonderingen overwogen worden na overleg
met de sponsor. 16. Een ECOG-performancestatus (Eastern Cooperative Oncology
Group) hebben van 0 of 1, beoordeeld binnen 7 dagen na randomisatie.

1. Aanwezigheid van een bekende bijkomende maligniteit die progressie vertoonde
of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar. Proefpersonen met
basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom
in situ, die een mogelijk curatieve behandeling hebben ondergaan, worden niet
uitgesloten. 2. Lijdt aan myelodysplastische syndroom (MDS)/acute myeloi*de
leukemie (AML) of vertoont kenmerken die wijzen op MDS/AML. 3. Heeft
aanhoudende toxiciteiten (CTCAE graad >2) veroorzaakt door een vorige
kankerbehandeling, met uitzondering van alopecie en neuropathie. 4. Heeft
koloniestimulerende factoren kregen (bijv. granulocyten koloniestimulerende
factor [Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF], granulocyten-macrofaag
koloniestimulerende factor [Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor,
GM-CSF], of recombinante erythropoi*etine) binnen 28 dagen voorafgaand aan de
datum van randomisatie. 5. Wordt beschouwd als iemand met hoog risico omwille
van een ernstige ongecontroleerde medische aandoening, niet-maligne systemische
ziekte, of een actieve ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar
zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3
maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde zware aanvalsstoornis, onstabiele
ruggenmergcompressie, superieur vena cava syndroom, uitgebreide interstitie*le
bilaterale longziekte op een tomografie van hoge resolutie of een
psychiatrische aandoening die het verkrijgen van gei*nformeerde toestemming
verbiedt. 6. Heeft bekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde
stoornissen die het naleven van de onderzoeksvereisten zouden bemoeilijken. 7.
Actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling
vereiste. Vervangingstherapie wordt niet beschouwd als een vorm van systemische
behandeling. 8. Heeft een maagdarmstelselaandoening die de absorptie aantast.
9. Is niet in staat tabletten/capsules door te slikken. 10. Heeft een
voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor behandeling met
steroi*den vereist was of huidige aanwezigheid van pneumonitis. 11. Heeft een
actieve infectie, inclusief tuberculose, die systemische behandeling vereist.
12. Heeft een voorgeschiedenis van of huidige aanwijzingen voor een aandoening,
behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde die de interpretatie van de
resultaten van het onderzoek zou kunnen bemoeilijken, van invloed zou kunnen
zijn op de deelname van de proefpersoon voor de hele duur van het onderzoek, of
aangeven dat deelname aan het onderzoek niet in het beste belang is van de
proefpersoon, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker. 13. Heeft een
bekende actieve besmetting met het humaan immunodeficie*ntievirus (HIV),
hepatitis B-virus (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen-reactief) of hepatitis
C-virus (HCV) (bijv. HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd). 14. Heeft
bekende actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel (Central Nervous
System, CNS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder
behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze stabiel zijn
15. Heeft een diagnose van immunodeficie*ntie of ontvangt chronische
systemische behandeling met steroi*den (in doseringen die 10 mg dagelijks
prednison of gelijkwaardig overschrijden) of een andere vorm van
immunosuppressieve behandeling binnen 7 dagen voorafgaand aan de datum van
randomisatie. 16. Heeft overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab en/of
een van de hulpstoffen. 17. Heeft een bekende overgevoeligheid voor de
bestanddelen of hulpstoffen van olaparib, abirateronacetaat, prednison of
prednisolon of enzalutamide. 18. Heeft CTCAE >= graad 2 perifere neuropathie,
tenzij dit te wijten is aan een trauma. 19. Heeft ascites en/of klinisch
significante pleurale effusie. 20. Heeft een aanval of aanvallen gehad binnen 6
maanden voor het ondertekenen van de gei*nformeerde toestemming of heeft een
aandoening die vatbaar maakt voor aanvallen. 21. Heeft een voorgeschiedenis van
bewustzijnsverlies binnen 12 maanden voor het screeningbezoek. 22. Lijdt aan
symptomatisch congestief hartfalen. 23. Heeft een myocardinfarct gehad of
ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de datum van
randomisatie. 24. Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante
ventriculaire aritmiee*n (bijv. ventriculaire tachycardie, ventriculaire
fibrillatie of torsade de pointes). 25. Heeft een voorgeschiedenis van Mobitz
II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder dat een pacemaker werd
geplaatst. 26. Lijdt aan hypotensie, zoals aangegeven door een systolische
bloeddruk (Blood Pressure, BP) van <86 mmHg tijdens het screeningbezoek. 27.
Lijdt aan bradycardie, zoals aangegeven door een hartslag van <50 slagen per
minuten op het elektrocardiogram (ecg) bij de screening. 28. Lijdt aan
ongecontroleerde hypertensie, zoals aangegeven door een systolische BP van
>170 mmHg of diastolische BP van >105 mmHg tijdens het screeningbezoek.
29. Had een eerder monoclonal antibodies tegen kanker gehad voorafgaand aan
randomisatie. 30. Werd eerder behandeld met olaparib of een andere PARP-remmer.
31. Werd eerder behandeld met apalutamide of doralutamide. 32. Werd eerder
behandeld met abirateronacetaat voor gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker. 33. Heeft een zware ingreep ondergaan, waaronder lokale
prostaatingreep (behalve prostaatbiopsie), binnen 28 dagen voorafgaand aan
randomisatie, en is nog niet hersteld van de toxiciteiten en/of complicaties.
34. Heeft kruidenproducten gebruikt die hormonale activiteit kan hebben tegen
prostaatkanker en/of waarvan bekend is dat ze PSA-waarden doen dalen (bijv.
zaagpalmetto) voorafgaand aan de datum van randomisatie. 35. Werd eerder
behandeld met radium of andere therapeutische radiofarmaceutica voor
prostaatkanker. 36. Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 2 weken
voorafgaand aan de datum van randomisatie. Proefpersonen moeten hersteld zijn
van alle bestralingsgerelateerde toxiciteiten en geen corticosteroi*den nodig
hebben, en geen bestralingspneumonitis hebben. Een uitwassing van 1 week is
toegestaan voor palliatieve bestraling (<= 2 weken radiotherapie) voor
niet-CNS-ziekte. 37. Heeft eerdere therapie gekregen met een anti-PD-1-,
anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel, of met een middel dat is gericht op een
andere stimulerende of co-inhibitoire T-celreceptor. 38. Heeft eerder gerichte
klein-moleculaire behandeling of abirateronacetaat of enzalutamide gekregen
binnen 4 weken voorafgaand aan de datum van randomisatie, of is niet voldoende
hersteld van AE*s door een eerder toegediend middel. 39. Krijgt momenteel
behandeling met sterke of matige remmers van cytochroom CYP3A4 , die voor de
duur van het onderzoek niet kan worden stopgezet. De vereiste uitwasperiode
voorafgaand aan de start van de behandeling met olaparib is 2 weken. 40. Krijgt
momenteel behandeling met sterke of matige remmers van cytochroom CYP3A4 , die
voor de duur van het onderzoek niet kan worden stopgezet. De vereiste
uitwasperiode voorafgaand aan de start van de behandeling met olaparib is 5
weken voor fenobarbital en 3 weken voor andere middelen. 41. Wordt momenteel
behandeld voor epilepsie-aanvallen met CYP450-inducerende anti-epileptica. Het
gebruik van anti-epileptica voor pijncontrole is toegestaan bij proefpersonen
die geen aanvallen hebben, tenzij deze geneesmiddelen wordt uitgesloten omwille
van CYP450-inductie. 42. Heeft 5α-reductaseremmers gekregen (bijv. finasteride
of dutasteride), oestrogenen of cyproteron binnen 4 weken voorafgaand aan de
datum van randomisatie. 43. Heeft eerder een allogene beenmergtransplantatie
ondergaan of een dubbele transplantatie met navelstrengbloed (double Umbilical
Cord Blood Transplantation, dUCBT). 44. Heeft een transfusie met volbloed
gekregen in de afgelopen 120 dagen voorafgaand aan de datum van randomisatie.
Transfusies met geconcentreerde rode bloedcellen en bloedplaatjes zijn
aanvaardbaar indien ze niet werden gegeven binnen 28 dagen voorafgaand aan de
datum van randomisatie. 45. Heeft binnen 30 dagen voor de datum van
randomisatie een levend vaccin gekregen. 46. Neemt momenteel deel aan een
studie naar een onderzoeksgeneesmiddel, of heeft een onderzoekshulpmiddel
gebruikt voorafgaand aan de datum van randomisatie. 47. Heeft een ecg bij rust
die wijst op ongecontroleerde, mogelijk omkeerbare hartaandoeningen, zoals
beoordeeld door de onderzoeker 48. Heeft een *superscan* botscan 49. Verwacht
een kind te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met
het screeningbezoek tot en met de duur na de laatste dosis studie-interventie
vermeld in inclusiecriterium #12.