Een *first-in-human*, open-label fase I/IIa-onderzoek met dosisescalatie gevolgd door dosisuitbreiding ter beoordeling van de veiligheid, primaire werkzaamheid en farmacokinetiek van intratumorale CyPep-1 als monotherapie en in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met solide vormen van kanker in een gevorderd stadium.

Voor fase I en fase IIa cohorten A en C: 1. Histologisch en cytologisch bevestigde lokale gevorderde (niet-reseceerbare) of gemetastaseerde tumoren (solide tumoren of lymfomen) met een tumorlaesie voor intratumorale injectie met CyPep-1 (waaronder lymfomen) die hetzij: a. Refractair is voor behandeling volgens de standaardzorg b. Een ziekte is waarvoor geen behandeling volgens standaardzorg als toepasselijk wordt beschouwd. Gemetastaseerde afzettingen (waaronder cutane/subcutane laesies en gemetastaseerde afzettingen in lymfeknopen) van tumoren waar mogelijk IT-injecties kunnen worden uitgevoerd, komen in aanmerking. Puur cutane infiltraties (bv. cutane carcinomatose van borstkanker) komen niet in aanmerking. 2. 1 tot 3 niet-ulceratieve transcutaan toegankelijke laesie(s) voor injectie en meetbaar volgens de definitie van iRECIST. Alle andere tumorlaesie(s) kunnen worden geselecteerd voor opvolging van werkzaamheid maar zullen niet met CyPep-1 worden behandeld. 3. Aanwezigheid van tumorlaesie(s) (die niet eerder zijn bestraald) die geschikt zijn voor biopsie bij de screening en in week 6. Voor cohort C: 4. Bevestiging van aanwezigheid van ten minste 1 levermetastase d.m.v. beeldvorming. 5. Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben die gelijk is aan een of meer gemetastaseerde leverlaesies die nauwgezet en opeenvolgend gemeten kunnen worden, met een afmeting groter dan 1 cm en waarvoor de langste diameter groter of gelijk is aan 1 cm zoals gemeten via CT (computertomografie) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). De gemetastaseerde leverlaesie mag zich niet in een gebied bevinden dat eerder lokaal is behandeld. 6. Een gemetastaseerde leverlaesie voor injectie met > 50% radiologisch zichtbare necrose moet worden vermeden en de laesie moet zich bevinden op een plek waar eventuele zwelling van de tumor de galwegen niet zal blokkeren of een bloedingsrisico zal vormen. Voor cohort D: 7. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderd (niet-reseceerbaar stadium III) of gemetastaseerd (stadium IV: M1a en/of M1b) melanoom dat als ongeneeslijk wordt beschouwd met behulp van standaardzorg. Voor gemetastaseerd melanoom zijn alleen cutane, subcutane, lymfeknoop-, of longmetastasen toegestaan. 8. Eerder blootgesteld aan behandeling met ICI('s) en gecategoriseerd volgens de SITC Immunotherapy Resistance Taskforce (Kluger 2020) en die voldoen aan een van de volgende: a. Heeft primaire resistentie: blootstelling aan PD-(L)-1-remmer >= 6 weken en de beste respons was een van de volgende: i. PD, ii. SD gedurende < 6 maanden. b. Heeft secundaire resistentie: blootstelling aan PD-(L)1-remmer >= 6 weken en als beste respons CR, PR of SD > 6 maanden. c. Heeft resistentie tegen adjuvante behandeling: herhaling gecategoriseerd in subcategorie van primaire resistentie/vroege relaps opgetreden < 12 weken na de laatste dosis en late terugval opgetreden >= 12 weken na de laatste dosis. Indien sprake is van BRAF-mutatie moeten patie*nten progressie vertonen die behandeling met BRAF-remmers vereist. d. Heeft resistentie tegen neo-adjuvante behandeling, waaronder proefpersonen met of zonder belangrijke pathologische respons en daaropvolgende PD die voldoet aan criteria voor primaire of secundaire resistentie e. Is stopgezet op behandeling met ICI('s) als gevolg van immuungerelateerde bijwerkingen Graad 3 of 4 anders dan endocriene insufficie*nties die behandelbaar zijn met hormoonvervangingstherapie, en die voldoen aan een van de volgende: i. Blijft op SD na bee*indiging van PD-(L)1-remmer in combinatie met ipilimumab of vertoont hergroei na < 12 weken na de laatste dosis ii. Heeft geen CR bereikt met enkelvoudige PD-(L)1-remmer of in combinatie van PD-(L)1 met LAG-3-remmer 9. Heeft ten minste 1 niet-ulceratieve laesie, niet langer dan 5 cm in (langste) diameter, voor intratumorale injectie(s) en meetbaar zoals gedefinieerd door iRECIST. 10. Resolutie van toxiciteit als gevolg van eerdere behandeling is teruggekeerd naar de baseline of < Graad 2, met uitzondering van alopecia of andere onomkeerbare immuungemedieerde AE's, zoals gedefinieerd door CTCAE v5.0 en SITC ICI-gerelateerde AE's (Brahmer et al, 2021). 11. Eerdere behandeling(en), toegediend door middel van IT-injectie in de laesie(s) die gei*njecteerd moet(en) worden, waaronder met onderzoeksgeneesmiddelen, is/zijn toegestaan. Aanvullend voor fase I en fase IIa cohorten A, C en D: 12. Leeftijd >= 18 jaar. 13. Geschatte levensverwachting van ten minste 3 maanden. 14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 (Bijlage B). 15. Resolutie van toxiciteit als gevolg van eerdere behandeling naar Graad < 2 (met uitzondering van alopecia en transaminasen in het geval van levermetastasen) zoals gedefinieerd door CTCAE v5.0 (Bijlage C). 16. Heeft de mogelijkheid om schriftelijk gei*nformeerde toestemming te geven en te voldoen aan het protocol. 17. Alle proefpersonen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als < 2 jaar na de laatste menstruatie of niet operatief gesteriliseerd) moeten een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest hebben bij de screening (urine/serum) en moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken volgens de richtlijnen van de EU Clinical Trial Facilitation Group vanaf het moment van ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier (ICF) tot ten minste 120 dagen na de laatste toediening van CyPep-1. De partners van proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ook anticonceptiemethoden toepassen en hen wordt aangeraden geen sperma te doneren. 18. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie en mag geen sperma doneren tijdens de behandelingsperiode en ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. 19. Heeft adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie: a. Bloedplaatjestelling >= 100 x 109/l b. Hemoglobine >= 6,0 mmol/l of 9,67 g/dl c. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 109/l d. Totaal bilirubine <= 1,5 x ULN, behalve voor proefpersonen met familiale bilirubinemie (ziekte van Gilbert) e. Serum AST en ALT <= 2,5 x ULN (<= 5 x ULN in het geval van levermetastasen) f. Creatinineklaring >= 30 ml/min (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] berekend volgens de CKD-EPI-formule). Voor fase IIa cohort B: Deelnemers komen alleen in aanmerking voor opname in cohort B van het onderzoek als aan alle van de volgende criteria is voldaan: Type deelnemer en ziektekenmerken 1. De deelnemer geeft schriftelijk toestemming voor het onderzoek. 2. Is >= 18 jaar op de dag van ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier. 3. Deelnemer heeft histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderde (niet-reseceerbaar stadium III) of gemetastaseerde (stadium IV) solide tumormaligniteit (waaronder lymfomen) die refractair zijn voor behandeling volgens standaardzorg of waarvoor geen behandeling volgens standaardzorg als toepasselijk wordt geacht. Gemetastaseerde afzettingen (waaronder cutane/subcutane laesies en gemetastaseerde afzettingen in lymfeknopen) van tumoren waar mogelijk IT-injecties kunnen worden uitgevoerd, komen in aanmerking. Puur cutane infiltraties (bv. cutane carcinomatose van borstkanker) komen niet in aanmerking. 4. Proefpersonen moeten progressie hebben vertoond bij behandeling met een anti-PD1/L1 monoklonaal antilichaam (mAb), toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpointremmers of andere behandelingen. Progressie bij behandeling wordt gedefinieerd door het voldoen aan alle van de volgende criteria: a. Heeft ten minste 2 doses ontvangen van een goedgekeurde anti-PD-1/L1 mAb. b. Heeft klinische of radiologische ziekteprogressie (PD) vertoond na PD-1/L1 mAb 5. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie en mag geen sperma doneren tijdens de behandelingsperiode en ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. 6 Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als

Voor fase I en fase IIa cohorten A, C en D: proefpersonen die aan e*e*n van de volgende criteria voldoen bij de screening worden uitgesloten van het onderzoek: 1. Er is geen limiet aan het aantal eerder ontvangen behandelingen, maar de eerdere behandeling mag geen samenstellingen bevatten die werden toegediend via IT-injectie aan de te injecteren laesie(s), waaronder onderzoeksgeneesmiddelen. Proefpersonen met eerdere IT-behandelingen zijn toegestaan voor opname in cohort D. 2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1. 3. Antikankerbehandeling binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1 (binnen 2 weken in geval van palliatieve bestraling, binnen 1 week in geval van endocriene therapie). 4. Een grote operatieve ingreep binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1. 5. Vaccinatie met een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1. 6. Verwachting van de noodzaak voor enige andere vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische behandeling tijdens deelname aan dit onderzoek. Gelokaliseerde palliatieve bestraling voor pijnbestrijding is toegestaan voor tumorlaesies die niet zijn geselecteerd voor beoordeling van respons op de behandeling. 7. Klinisch bewijs van een actieve tweede maligniteit die progressie vertoont of actief behandeld moet worden, met uitzondering van curatieve behandeling van vroeg stadium (carcinoom in situ of stadium 1) carcinomen of niet-melanome huidkanker. 8. Actieve auto-immuunziekte waarvoor immunosuppressiva nodig zijn. 9. Enige andere aandoening waarvoor doorlopend systemische behandeling nodig is, hetzij met corticosteroi*den (> 10 mg dagelijks prednison-equivalenten), hetzij met andere immunosuppressiva binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1. Gei*nhaleerde, intranasale of topische (alleen op gebieden buiten de gei*njecteerde laesie[s]) en fysiologische vervangingsdoseringen van dagelijks maximaal 10 mg prednison-equivalenten zijn toegestaan in afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. 10. Afwijkende of klinisch belangrijke stollingsparameters: a. Protrombinetijd - internationale genormaliseerde ratio (PT-INR) >= 1,5 ULN b. Geactiveerde partie*le tromboplastinetijd (APTT) >= 1,5 ULN Proefpersonen die worden behandeld met anticoagulantia, worden uitgesloten als de stollingsparameters buiten de therapeutische interval vallen, zoals beschreven in de samenvatting van productkenmerken voor het toegediende middel. 11. Proefpersonen die anticoagulantia gebruiken met tijdelijke stop-en-start, ondersteund door laagmoleculairgewicht heparine (of andere antistollingsbehandeling naar keuze van de onderzoeker en/of volgens de lokale standaardzorg) tijdens de behandelingsperiode. 12. Bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van CyPep-1. 13. Eerdere allogene weefsel-/solide orgaantransplantatie, stamcel- of beenmergtransplantatie. 14. Bekend actief humaan immunodeficie*ntievirus (hiv). De proefpersoon komt in aanmerking als normale niveaus van CD4 aanwezig zijn. 15. Metastasen van het centraal zenuwstelsel (CZS) die symptomatisch zijn of progressie vertonen of waarvoor huidige behandeling nodig is (bv. bewijs van nieuwe of vergrote CZS-metastase, meningitis carcinomatosa of nieuwe neurologische symptomen die kunnen worden toegerekend aan CZS-metastasen). 16. QTcF > 480 ms, voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van verlengde QTc of Torsade de Pointes. 17. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. 18. Elke ernstige en/of onstabiele bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van schriftelijke gei*nformeerde toestemming of het voldoen aan het onderzoeksprotocol kan verstoren. 19. Heeft een actieve acute of chronische infectie die systemische therapie vereist op het moment van CyPep-1 injectie. Opmerking: Proefpersonen die voor milde/matige infectie met orale antibiotica worden behandeld kunnen worden opgenomen in het onderzoek op basis van overleg met de medische monitor van de studie en de sponsor. Aanvullende exclusiecriteria voor fase IIa cohort C: 20. Proefpersoon is kandidaat voor een operatie aan de lever of lokale regionale behandeling van levermetastasen met curatieve intentie. 21. Naar schatting is meer dan een derde van de lever betrokken bij metastasen. 22. Er is sprake van invasieve kanker in de voornaamste bloedvaten, zoals de poortader, leverader of de vena cava. 23. Proefpersoon ondergaat momenteel of heeft minder dan 4 weken voorafgaand aan inschrijving een behandeling ondergaan die is gericht tegen levermetastasen (bv. bestraling, ablatie, embolisatie) of heeft een operatie aan de lever gehad. Exclusiecriteria specifiek voor fase IIa cohort B: Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als EEN van de volgende criteria van toepassing is bij de screening: Uitsluiting op basis van zwangerschap 1. Een WOCBP die een positieve zwangerschapstest op urine heeft (binnen 72 uur) voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling. Als de urinetest positief is of niet kan worden bevestigd als negatief, is een zwangerschapstest op serum vereist. Voorafgaande/gelijktijdige therapie 2. Heeft eerdere behandeling ontvangen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht tegen een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bv. CTLA-4, OX 40, CD137) maar die behandeling werd stopgezet als gevolg van een irAE van Graad 3 of hoger. 3. Heeft eerder systemische antikankerbehandeling ontvangen, waaronder onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken (binnen 1 week voor endocriene therapie) voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1. Let op: alle AE's van deelnemers als gevolg van een eerdere behandeling moeten zijn opgelost tot <= Graad 1 of baseline zoals gedefinieerd door CTCAE v5.0 (Bijlage C). Deelnemers met <= Graad 2 neuropathie kunnen eventueel in aanmerking komen. Deelnemers met endocrien-gerelateerde AE's Graad <= 2 die behandeling of hormoonvervanging vereisen, kunnen eventueel in aanmerking komen. Let op: als een deelnemer een belangrijke operatie heeft ondergaan, mag dit niet hebben plaatsgevonden binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1 en moet de deelnemer voldoende zijn hersteld van de procedure en/of eventuele complicaties van de operatie voorafgaand aan initiatie van de onderzoeksinterventie. 4. Heeft eerdere (palliatieve) bestraling ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan initiatie van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers moeten zijn hersteld van alle bestralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroi*den vereisen en mogen geen bestralingspneumonitis hebben. Een uitwasperiode van 1 week is toegestaan voor palliatieve bestraling (<= 2 weken bestraling) voor niet-CZS-ziekte. 5. Heeft een vaccinatie ontvangen met levend of levend-verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1. Let op: toediening van niet-levende vaccins is toegestaan. 6. Heeft eerder samenstellingen ontvangen via IT-injectie in de te injecteren laesie(s), waaronder onderzoeksgeneesmiddelen. 7. Verwachting van de noodzaak voor enige andere vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische behandeling tijdens deelname aan dit onderzoek. Gelokaliseerde palliatieve bestraling voor pijnbestrijding is toegestaan voor tumorlaesies die niet zijn geselecteerd voor beoordeling van respons op de behandeling. 8. Lopende toxiciteitsvoorvallen gerelateerd aan pembrolizumab volgens de definitie van TLT. Eerdere/gelijktijdige klinische onderzoekservaring 9. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel of heeft een onderzoekshulpmiddel gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling. Let op: deelnemers die zich bevinden in de opvolgingsfase van een onderzoek kunnen eventueel deelnemen, mits er 4 weken zijn verstreken sinds de laats