Een fase I/IIa onderzoek met BMS-986016 (een monoklonaal antilichaam tegen anti-LAG3) alleen of in combinatie met nivolumab bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren

Achtergrond van het onderzoek:

Achtergrond van nivolumab (BMS 936558) en BMS-986016 en uitleg over de opzet
van onderzoek
Het onderzoek omvat twee geneesmiddelen, nivolumab en een
lymfocytactiveringsgen-3 (LAG3) monoklonaal antilichaam:

• Nivolumab is is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat zich bindt
aan PD-1 met nanomolaire affiniteit en een hoge mate van specificiteit, zodat
binding van PD-1 aan diens liganden PD-L1 en PD-L2 wordt uitgesloten.
Resultaten uit klinische onderzoeken in fase 1 en 2 toonden volledige respons
(complete response, CR), partiële respons (PR) en gemengde respons aan bij
patiënten met gevorderde tumoren, waaronder onder meer colorectale kanker,
longkanker, melanoom en niercelcarcinoom (renal cell carcinoma, RCC).

• BMS-986016 (anti-LAG-3) is een onderzoeksproduct waarvan gedacht wordt dat
het werking toont door binding aan en blokkering van een molecuul genaamd
lymphocytactiveringsgen-3 (LAG-3). LAG-3 is een eiwit dat tot expressie komt op
het celoppervlak van geactiveerde CD4+ en CD8+ T-cellen en de deelverzamelingen
van naturalkiller- (NK) en dendritische cellen. Het is gerapporteerd dat LAG-3
een belangrijke rol speelt bij het bevorderen van de regulerende
T-celactiviteit (Treg) en het negatief reguleren van T-celactivering en
proliferatie. Antilichamen die LAG-3 blokkeren, kunnen mogelijk voorkomen dat
LAG-3 het immuunsysteem uitschakelt, waardoor het de kankercellen kan herkennen
en uw lichaam kan helpen bij het uitschakelen ervan.

Er is in de literatuur een toenemende hoeveelheid bewijs beschikbaar voor de
sterke synergie tussen de blokkerende signaalpaden PD-1 en LAG-3, die de
verdraagzaamheid van zowel eigen als tumorantigenen lijkt te mediëren, en duaal
genetisch gemanipuleerde muizen toonden aanzienlijk verbeterde overleving bij
en klaring van meerdere transplanteerbare tumoren. Gecombineerde blokkering van
T-cel checkpointmoleculen, zoals CTLA-4, PD-1 en LAG-3, heeft geleid tot de
ontdekking van één van de belangrijkste kenmerkende moleculen geassocieerd met
T-celuitputting, de negatieve T-celregulator LAG-3, en tot de ontwikkeling van
het antagonistische LAG-3-antilichaam BMS-986016.

Een initiële evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek
(FK) en farmacodynamiek zal worden uitgevoerd in een escalatiegroep met
BMS-986016 als monotherapie. Het voorstel is dat dit antilichaam in ogenschouw
genomen wordt voor de behandeling van verschillende maligniteiten in combinatie
met nivolumab (een anti-PD-1-antilichaam) als een T-celkerntherapie, met als
doel:

• het verhogen van het aantal, type en de duur van respons bij tumoren die
gekend zijn om te reageren op T-cel checkpointremmers*
• het redden van een adaptieve respons als patiënten refractair zijn voor T-cel
checkpointremmers en klinisch progressief zijn;
en/of
• het versterken van de antitumoractiviteit bij maligniteiten die geassocieerd
worden met chronische virusinfecties (bijv. humaan papillomavirus (HPV),
epstein-barrvirus (EBV), hepatocellulair carcinoom (HCC), hepatitis B-virus
(HBV), enz.)

Nederland zal volgens de planning vanaf deel C deelnemen aan het onderzoek. In
deze cohorten worden de geneesmiddelcombinaties tweemaal per week toegediend
gedurende maximaal 96 weken, afhankelijk van de respons op de behandeling.
CA224020 bestaat op dit moment uit 4 onderdelen. Deel A en deel B omvatten een
3 + 3 + 3 dosisescalatie-opzet waarin BMS-986016 als een enkel middel (deel A)
of in combinatie met nivolumab als opeenvolgende infusie (deel B) wordt
toegediend bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren.

Deel C bestaat uit uitbreidingcohorten van telkens ongeveer 25-40 proefpersonen
in beperkte ziektepopulaties (en verdere uitbreiding met ongeveer 90-120
proefpersonen in geselecteerde cohorten op basis van veiligheids- en
werkzaamheidsprofielen) waarin BMS-986016 in combinatie met nivolumab als
opeenvolgende infusie wordt toegediend. De opzet van het onderzoek in deel B
levert een algoritme voor een enkele dosis op, ontworpen om op accurate wijze
de beste dosis te vinden en het aantal patiënten te minimaliseren dat behandeld
wordt met doses die wellicht geen effect hebben op de kanker.

De aanvangsdoses voor deel B zijn geselecteerd op basis van alle beschikbare
niet-klinische gegevens uit onderzoeken naar de combinatie en BMS-986016 als
monotherapie en toenemende gegevens over klinische veiligheid en
farmacokinetiek uit de monotherapie in deel A.

De dosering voor proefpersonen in deel C zal worden overeengekomen door
onderzoekers en de sponsor op basis van de dosering die in deel B veilig bleek.
In deel B en C zal bij de opeenvolgende infusie van de beide geneesmiddelen als
eerste nivolumab en daarna BMS-986016 worden toegediend.

Dit onderzoek maakt gebruik van een standaard dosisescalatie en uitbreiding,
aangezien het de gemakkelijkere van de 2 methoden is en kan leiden tot minder
doseringsfouten. De invloed van het lichaamsgewicht op de FK van nivolumab is
klein en de dosis-responsrelatie relatief gelijkmatig nabij het dosisniveau 3
mg/kg (de op dit moment gelicentieerde dosis voor nivolumab voor melanoom en
longkanker), wat aangeeft dat nivolumab in dit onderzoek ook als een
standaarddosis kan worden toegediend in combinatie met BMS-986016.

De primaire doelstelling van het gehele onderzoek is het bekijken van de
veiligheid en de beheersbaarheid van het onderzoeksgeneesmiddel BMS906016 in
combinatie met nivolumab (BMS 936558) voor patiënten met gevorderde kankers.
Deel B van het onderzoek zal gekeken worden naar het bepalen van de beste
dosiscombinatie voor de twee geneesmiddelen. Zodra dit bepaald is, zal de
meerderheid van de patiënten worden toegevoegd aan deel C van het onderzoek,
waarin gekeken zal worden naar de werkzaamheid van de geneesmiddelcombinatie
tegen de tumor.

Hoewel de gegevens tot op dit moment aangeven dat dit in de toekomst een nuttig
geneesmiddel kan zijn voor de behandeling van kanker, is er in dit stadium geen
garantie dat het geneesmiddel werkzaam is geven kanker bij menselijke
proefpersonen.

Het doel van gereviseerd protocol 10 is
1) vier extra cohorten toe te voegen aan de combinatiedosis van onderdeel B:
480 mg, 960 mg, 1440 mg en 1600 mg BMS-986016 (relatlimab) + 480 mg nivolumab,
iedere vier weken (Q4W),
2) het wijzigen van de statistische dosisescallatiemethode voor Onderdeel B van
3+3+3 naar een adaptief Copula-ontwerp op basis van het Bayesiaans logistisch
regressiemodel (BLRM), dat het veiligheidsprofiel preciezer zal voorspellen,
3) het wijzigen van de periode voor dosisbeperkende toxiciteit van 8 weken naar
6 weken
4) het toevoegen van cohorten voor blootstellingsreactie-evaluatie in Onderdeel
E (deelnemers met melanoom die ziekteprogressie ervaarden tijdens een eerdere
anti-PD-1-therapie en deelnemers met melanoom die niet eerder een systemische
antikankertherapie hebben ontvangen voor niet-resecteerbaar of metastaserend
melanoom).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508067-70-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Onderzoeksdoelstelling:

De primaire doelstelling is het bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid,
dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting toxicities, DLT*s) en maximaal
verdraagbare dosis (maximum tolerated dose, MTD) van BMS-986016 apart
toegediend en in combinatie met nivolumab bij proefpersonen met gevorderde
solide tumoren.

De co-primaire doelstelling in dosisuitbreidingsdeel C is het onderzoeken van
de voorlopige werkzaamheid van BMS-986016 in combinatie met nivolumab, gemeten
op basis van totale respons, ziektecontrolepercentage en duur van respons.

De secundaire doelstellingen zijn:
- Het karakteriseren van de farmacokinetiek (FK) van BMS-986016, apart
toegediend en in combinatie met nivolumab.
-Het onderzoeken van de voorlopige totale respons (overall response rate, ORR)
en/of ziektecontrolepercentage (disease control rate, DCR) van BMS-986016,
apart toegediend en in combinatie met nivolumab bij proefpersonen met
gevorderde solide tumoren in deel A en B, dosisescalatie.

- Het karakteriseren van de immunogeniciteit van BMS-986016, apart toegediend
en in combinatie met nivolumab.
In deel a en B het beoordelen van de werking van BMS-986016 op QTc, apart
toegediend en in combinatie met nivolumab.

Toegevoegd via herzien protocol 12:

Deel E:.

Het klinisch voordeel evalueren van de 480 mg BMS-986016 + 480 mg nivolumab Q4W
doseringsregime met DOR bij melanoom deelnemers die
niet ontvangen voorafgaand systemische antikanker therapie voor onreseceerbaar
of gemetastaseerd
melanoom en voor melanoom deelnemers die ziekte hebben ervaren progressie op
eerdere anti-PD-1 therapie.

Verkennende doelstellingen zijn:

- Het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van de combinatietherapie
door middel van opeenvolgende infusiebehandeling.
- Het beoordelen van de farmacodynamische effecten van BMS-986016, apart
toegediend en in combinatie met nivolumab, op basis van geselecteerde
biomarkers in het perifere bloed en tumorbiopten.

- Het karakteriseren van de T-celfunctie tijdens BMS-986016 als monotherapie en
BMS-986016 als combinatietherapie met nivolumab.

- Het beoordelen van de algehele overleving aan de mijlpaal van 2 jaar bij
proefpersonen behandeld met BMS-986016 apart toegediend en in combinatie met
nivolumab.
- Het verkennen van de blootstelling-responsrelatie bij proefpersonen behandeld
met BMS-986016 als monotherapie of in combinatie met nivolumab.
- Het onderzoeken van de relatie tussen de klinische werkzaamheid en perifere
en tumorbiomarkers.

Het hoofddoel van Onderdeel E is het aantonen dat het dosisregime van 480 mg
BMS-986016 + 480 mg nivolumab Q4W significant betere klinische voordelen
oplevert voor deelnemers ten opzichte van de 160 mg BMS-986016 + 480 mg
nivolumab Q4W-dosis, zichtbaar als een toegenomen ORR; door middel van
tussentijdse vergelijking tussen doseringen bij deelnemers met melanoom die
niet eerder een systemische antikankertherapie hebben ontvangen voor
niet-resecteerbaar of metastaserend melanoom, en als historische controlegroep
bij deelnemers met melanoom die ziekteprogressie ervaarden tijdens een eerdere
anti-PD-1-therapie.

Opzet van het onderzoek:

Dit is een fase 1/2a-, open-label-onderzoek naar BMS-986016, toegediend als
enkel middel en in combinatie met nivolumab bij proefpersonen met gevorderde
solide tumoren.

Deel A en deel B omvatten een 3 + 3 + 3 dosisescalatie-opzet waarin BMS-986016
als een enkel middel
(deel A) of in combinatie met nivolumab als opeenvolgende infusie (deel B)
wordt toegediend bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren.
Behandeling in deel B wordt geïnitieerd ten tijde van de beslissing om het
derde dosiscohort in deel A te escaleren (overeenkomstig de
dosisescalatieregels). Vervolgens wordt de escalatie in de 2 delen parallel
uitgevoerd. Op geen enkel moment zal de in combinatie met nivolumab (deel B)
toegediende dosis BMS-986016 de eerder in de dosisescalatiegroep voor
monotherapie (deel A) als veilig aangetoonde doses van BMS-986016 overschrijden.

Deel A1 bestaat uit cohortuitbreiding met BMS-986016 als monotherapie in 2
ziektebeperkende cohorten met elk ongeveer 6-12 proefpersonen. Behandeling in
deel A1 zal worden geïnitieerd met de maximaal toegediende dosis (maximum
administered dose, MAD)
die bepaald is in deel A (d.w.z. 800 mg). De geselecteerde dosis voor deel 1A
zal de MAD van deel A niet overschrijden, maar de dosisselectie kan veranderen
na beoordeling van andere gegevens, waaronder toxiciteiten en FK en
farmacodynamische gegevens uit deel A en A1. Proefpersonen in deel A1 kunnen
overstappen naar de combinatietherapie met nivolumab en BMS-986016 als
opeenvolgende infusie als ze aan de vooraf bepaalde criteria voldoen.
Deel C bestaat uit cohortuitbreiding in ziektebeperkende cohorten, gebruik
makend van een gefaseerde methode, voor behandeling met opeenvolgende infusie
van nivolumab en BMS-986016. Cohorten die vergeefs geacht worden in stadium 1
(zie paragraaf over steekproefgrootte voor meer informatie) zullen worden
gestaakt, terwijl de veelbelovende na nauwkeurige evaluatie van alle
beschikbare gegevens, inclusief de totaliteit van werkzaamheid,
veiligheidsprofiel en FK/FD, verder zullen worden uitgebreid tot 90 tot 120
proefpersonen in totaal. Anderszins kunnen aanvullende proefpersonen worden
behandeld om meer gegevens te verzamelen in stadium 2 en de beslissing voor
verdere uitbreiding mogelijk te maken. De geselecteerde doses voor deel C
zullen de MTD of MAD van deel B niet overschrijden en specifiek geselecteerde
doses kunnen de beoordeling van andere gegevens bevatten, waaronder
toxiciteiten, PK en farmacodynamische gegevens uit deel A en B. Proefpersonen
in deel C kunnen niet overstappen naar deel A1.

Proefpersonen in Nederland zullen gevraagd worden om deel te nemen aan deel C
(uitbreidingsfase) van dit onderzoek.

Het onderzoek zal uit 3 perioden bestaan: Screening (maximaal 28 dagen),
behandeling (maximaal 96 weken) en opvolging (135 dagen). BMS-986016
(anti-LAG-3) in combinatie met nivolumab (BMS-936558) of apart toegediend om de
2 weken op dag 1, 15, 29 en 43 van elke behandelingscyclus. Elke IV-infusie zal
ongeveer 1 uur in beslag nemen. Responsbeoordeling door computertomografie (CT)
of magnetische resonantiebeeldvorming (magnetic resonance imaging, MRI) zal om
de 2 maanden plaatsvinden.
Bloedtesten voor hematologie, serumchemie en leverfunctie zullen worden
uitgevoerd. Verder zullen bij bepaalde bezoeken gedurende het gehele onderzoek
verkennende bloedmonsters worden afgenomen voor farmacokinetiek (FK, om het
niveau van het geneesmiddel in het bloed te meten), immunogeniciteit (om te
zien op het immuunsysteem van het lichaam eiwitten produceert die de
onderzoeksbehandelingen herkennen) en biomarkeronderzoeken (om naar substanties
in het bloed te zoeken, zoals eiwitten). Met deze bloedtesten wordt
gecontroleerd of de patiënt in staat is om het geneesmiddel te ontvangen en
worden mogelijke bijwerkingen gemonitord. Indien mogelijk zal om het ongemak
voor de patiënt te verminderen slechts eenmaal per bezoek bloed worden geprikt
voor de te verzamelen bloedmonsters.

Gedurende de screeningperiode zal een biopt van de tumor worden afgenomen als
er geen gearchiveerd monster beschikbaar is.
Patiënten zullen een CT-scan (of een MRI als een CT niet passend is voor de
patiënt) ondergaan aan de baseline. CT- of MRI-scans zullen aan de baseline
worden uitgevoerd (CT van zowel borst, buik en bekken als van hersenen en
ruggenmerg). Er kan aan de baseline ook een botscan worden uitgevoerd, indien
klinisch geïndiceerd. Tijdens de behandeling worden om de twee maanden CT-scans
van borst, buik en bekken uitgevoerd tot bevestiging van ziekteprogressie. CT
van hersenen en ruggenmerg en botscans hoeven niet herhaald te worden, tenzij
klinisch specifiek geïndiceerd. Botscans zullen niet als modaliteit voor
beoordeling van meetbare ziekte worden beschouwd. Bij CT-scans en botscans
worden patiënten blootgesteld aan straling. MRI-scans worden niet geacht
geassocieerd te zijn met enige bijwerking voor de gezondheid.

Onderdeel E bestaat uit deelnemers met gevorderd melanoom. Er worden twee
cohorten met deelnemers met melanoom opgenomen in Onderdeel E: deelnemers met
melanoom die ziekteprogressie ervaarden tijdens een eerdere anti-PD-1-therapie
en deelnemers met melanoom die niet eerder een systemische antikankertherapie
hebben ontvangen voor niet-resecteerbaar of metastaserend melanoom.

In onderdeel E krijgen deelnemers met melanoom ofwel 160 mg BMS-986016 met 480
mg nivolumab Q4W ofwel 480 mg BMS-986016 met 480 mg nivolumab Q4W toegediend;
het specifieke dosisregime zal afhangen van 1) of de proefpersoon IO ontvangen
heeft en een progressieve ziekte had bij een eerdere anti-PD-1-therapie en 2)
randomisatie.

Protocol versie 11: De limiet aan de behandelduur van 8 cycli werd verwijderd
en de duur van het onderzoek werd bijgewerkt tot 5 jaar.

Interventies De interventies met geneesmiddelen omvatten nivolumab/anti-lag-3 combinatietherapie. BMS zal alles aan het deelnemende centrum leveren. De behandelingsduur bestaat uit maximaal twaalf behandelingscycli van 8 weken. Elke behandelingscyclus duurt 4 doses alleen BMS-986016 (delen A en A1) of in combinatie met nivolumab (deel B), toegediend op de dagen 1, 15, 29 en 43 van elke behandelingscyclus. In de delen B en C als beide onderzoeksgeneesmiddelen als sequentiële infusie worden gegeven, zal nivolumab als eerste worden gegeven gevolgd door BMS-986016 binnen 30 minuten na het voltooien van de infusie van nivolumab. De tumorrespons zal worden geëvalueerd met behulp van de response evaluatiecriteria voor solide tumoren versie 1.1 (Response Evaluation Criteria for Solid Tumors version 1.1, RECIST v1.1). Proefpersonen mogen de onderzoeksbehandeling voortzetten tot het eerste optreden van ofwel: (1) bevestigde complete respons (CR), (2) de voltooiing van het maximum aantal van twaalf cycli van 8 weken (3) progressieve ziekte (progressive disease, PD), (4) klinische verslechtering en/of (5) aan andere criteria voor stopzetting (paragraaf 3.5) voldoen. Behandeling die verder gaat dan de progressie kan bij een beperkt aantal patiënten met een initiële RECIST-v1.1-gedefinieerde PD die behandeld worden met klinisch voordeel, zoals beoordeeld door de onderzoeker worden toegestaan, als ze de behandeling goed verdragen en aan andere criteria gespecificeerd in paragraaf 4.3.4 van het onderzoeksprotocol versie 6 voldoen. Proefpersonen die met de behandeling stoppen, worden gedurende een 135-daagse klinische follow-up periode gevolgd. Deelnemers met melanoom die ziekteprogressie ervaarden tijdens een eerdere anti-PD-1-therapie krijgen allen het 480 mg BMS-986016 met 480 mg nivolumab Q4W-dosisregime toegediend. Deelnemers met melanoom die niet eerder een systemische antikankertherapie hebben ontvangen voor niet-resecteerbaar of metastaserend melanoom, worden gerandomiseerd in een van de volgende twee behandelgroepen: > 160 mg BMS-986016 + 480 mg nivolumab Q4W > 480 mg BMS-986016 + 480 mg nivolumab Q4W

Risico*s

Kankerbehandelingen hebben vaak bijwerkingen, waaronder enkele die
levensbedreigend zijn. Er bestaat een risico op overlijden als gevolg van deze
behandeling en de bijwerkingen. Er kunnen risico*s of bijwerkingen zijn die
momenteel onbekend zijn.

Als proefpersonen ernstige bijwerkingen ervaren die verband houden met het
onderzoeksgeneesmiddel, kan de onderzoeksarts medicijnen voorschrijven om de
bijwerking(en) te behandelen, kunnen toekomstige behandelingen worden
uitgesteld, of kan het onderzoeksgeneesmiddel permanent worden gestopt.

Wat zijn de risico*s van BMS-986016 (anti-LAG-3)?

Per 03 juni 2019 zijn ongeveer 1350 patiënten behandeld met relatlimab. 66
proefpersonen werden behandeld met relatlimab alleenen 1283 proefpersonen
ontvingen relatlimab in combinatie met nivolumab. Deze groep van 1350
proefpersonen bestond uit een groep van 1245 proefpersonen met vaste tumoren en
104 proefpersonen met een tumor die het bloed of lymfestelsel aantast.

• Misselijkheid
• Vermoeidheid
• Duizeligheid
• Braken
• Rugpijn
• Verstopping (constipatie)
• Hoesten
• Verminderde eetlust
• Hoofdpijn
• Spierpijn (myalgie) of zich zwak voelen
• Buikpijn
• Huiduitslag
• Verlaagd aantal rode bloedcellen
• Diarree
• Koorts
• Gewichtsverlies
• Moeite met ademhalen
• Pijn in de rug, armen en benen
• Infectie van de urinewegen


Deze bijwerkingen van relatlimab komen soms tot vaak voor (bij 5 op de 100
proefpersonen tot bij 1 op de 10 proefpersonen)
• Pijn in de mond en/of keel
• Gewrichtspijn
• Zwelling in de armen en de benen
• Moeite met slikken
• Afwijkende waardes in het bloed ie iets vertellen over de werking van de
schildklier
• Toename van alkalische fosfatase: bloedonderzoek waaruit leverschade blijkt
• Angst
• zuurbranden
• Laag gehalte aan kalium in het bloed
• Laag gehalte aan natrium in het bloed
• Jeuk
• Nachtzweten
• Wazig zien
• Verslechtering van de nierfunctie
• Pijn op de borst
• Koude rillingen
• Hoest/slijmhoest
• Schilderklierfunctietestafwijkingen
• Zwakte of gebrek aan energie
• Pijn in de lymfeklieren
• Verhoogd gehalte van calcium
• Bovenste luchtweginfectie

Nivolumab
Nivolumab kan één of meerdere van de onderstaande bijwerkingen veroorzaken.
Deze informatie is gebaseerd op gegevens van proefpersonen met kanker in andere
medische wetenschappelijke onderzoeken met nivolumab.

Deze bijwerkingen van nivolumab komen zeer vaak voor (bij 1 op de 10
proefpersonen of meer):
• Diarree
• Vermoeid voelen of een gebrek aan energie
• Jeukende huid
• Huiduitslag

Deze bijwerkingen van nivolumab komen soms tot vaak voor (bij 1 op de 100
proefpersonen tot bij 1 op de 10 proefpersonen)
• Buikpijn
• Verhoogd alkalische fosfatase (dit kan te maken hebben met een lever- of
botafwijking)
• Allergische reactie/overgevoeligheid
• Verhoogde leverwaarden in het bloed (ASAT en ALAT) die te maken kan hebben
met een verandering in de werking van de lever
• Verhoogd bilirubine. Dit is een resultaat van een bloed test waarmee
aangetoond wordt dat uw lever het enzym, bilirubine, niet voldoende uit uw
bloed filtert. Dat kan wijzen op leverschade of - ziekte.
• Verhoging van amylase (dit kan te maken hebben met een ontsteking van de
alvleesklier)
• Rillingen
• Verstopping
• Hoesten
• Verhoogd creatinine gehalte (dit kan te maken hebben met een verminderde
werking van de nier)
• Verminderde eetlust
• Duizeligheid of draaiduizeligheid, het gevoel dat alles om u heen beweegt
(vertigo)
• Droge mond
• Droge huid
• Koorts
• Hoofdpijn
• Verhoogd bloedsuiker
• Ontsteking van de dikke darm
• Ontsteking van de mond
• Verhoging van lipase (dit kan te maken hebben met een ontsteking van de
alvleesklier)
• Verlies van kleur (pigment) op bepaalde plaatsen van de huid
• Laag gehalte aan natrium in het bloed
• Laag aantal trombocyten (trombocytopenie): hierdoor kan het risico op blauwe
plekken, een bloedneus en bloedend tandvlees toenemen
• Laag gehalte aan rode bloedcellen in het bloed (bloedarmoede): hierdoor voelt
u zich zwak en moe
• Longontsteking (pneumonitis): nivolumab kan mogelijk een ontsteking van het
longweefsel veroorzaken. Deze bijwerking is gemeld bij patiënten die behandeld
werden met nivolumab. Hoewel veel patiënten met afwijkingen op de
röntgenopnamen of CT-scans geen symptomen hebben ontwikkeld, hebben sommige
patiënten lichte tot ernstige symptomen ontwikkeld en in zeldzame gevallen is
de patiënt overleden als gevolg van zijn of haar longontsteking. Tekenen en
symptomen van een longontsteking zijn mogelijk ademhalingsproblemen, pijn of
ongemak bij het ademhalen, pijn op de borst, hoesten, kortademigheid, hogere
ademhalingsfrequentie, koorts, laag gehalte aan zuurstof in het bloed of
vermoeidheid
• Misselijkheid
• Pijn in de spieren, botten, ligamenten, pezen en zenuwen
• Reactie gerelateerd aan infusie van het geneesmiddel. De symptomen bestaan
onder andere uit koorts, uitslag, pijn, zwelling
• Roodheid van de huid
• Kortademigheid
• Zwelling van het gezicht, armen en benen (oedeem)
• Verminderde of mogelijk verhoogde werking van de schildklier of toename van
het schildklier stimulerend hormoon (TSH), dit kan te maken hebben met een
veranderde werking van de schildklier
• Tintelingen, brandend gevoel, gevoelloosheid of zwakte in armen, handen,
benen en voeten
• Braken

Deze bijwerkingen van nivolumab komen zelden voor (bij 1 op de 1000
proefpersonen tot bij 1 op de 100 proefpersonen)
• Bronchitis: ontsteking van de bekleding van bronchiën die lucht van en naar
de longen vervoeren
• Laag aantal witte bloedcellen in het bloed (neutropenie): hierdoor loopt u
meer risico op infecties
• Verlaagde afscheiding van hormonen die door de bijnieren worden aangemaakt
• Afname van het schildklierstimulerend hormoon (TSH) - dit kan te maken hebben
met een veranderde werking van de schildklier
• Uitdroging
• Diabetes: een ziekte die leidt tot te veel suiker in het bloed
• Droge ogen
• Erythema multiforme: een huidaandoening die wordt beschouwd als een
allergische reactie op een geneesmiddel of een infectie. De symptomen kunnen
bestaan uit symmetrische, rode, verheven huidgedeelten die over het hele
lichaam kunnen verschijnen, vooral op de vingers en tenen. Deze plekken lijken
vaak op *schietschijven* (donkere cirkels met paarsgrijze kernen)
• Haaruitval
• Snelle hartslag
• Verandering van het hartritme
• Hoge bloeddruk
• Netelroos
• Ontsteking van het oog
• Ontsteking van de nier
• Ontsteking van de alvleesklier
• Ontsteking van de hypofyse, een klier die zich onderaan de hersenen bevindt
• Ontsteking van de maag
• Ontsteking van de schildklier
• Gewrichtspijn of stijfheid
• Falende werking van de nier, nierziekte
• Ontsteking van de lever
• Lage bloeddruk
• Ziekte (ook wel pemfigoïd genoemd) waarbij blaren op de huid of slijmvliezen
van de mond ontstaan doordat het gezonde weefsel wordt aangevallen door het
eigen afweersysteem
• Slecht werkende hypofyse die zich aan de onderzijde van de hersenen bevindt
• Huidziekte met verdikte plekken van rode huid, vaak met zilverkleurige
schilfers (psoriasis)
• Ademhalingsfalen: een aandoening waarbij onvoldoende zuurstof vanuit de
longen in het bloed komt of waarbij de longen de kooldioxide niet goed kunnen
verwijderen
&bullet