LBL 2018 - Internationaal samenwerkingsprotocol voor kinderen en adolescenten met lymfoblastisch lymfoom

Non-Hodgkin-lymfoom (NHL) is het vierde meest voorkomende type maligniteit bij
kinderen en adolescenten. Lymfoblastisch lymfoom (LBL) is goed voor ongeveer
25-35% van NHL in de kindertijd en adolescentie. Ongeveer 75-80% van de
patiënten wordt gediagnosticeerd met een T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL)
en 20-25% met een voorloper B-cel lymfoblastisch lymfoom (pB-LBL).
Beide LBL-subtypen worden behandeld volgens dezelfde behandelingsstrategie. LBL
delen morfologische, immunofenotypische en klinische kenmerken met acute
lymfatische leukemie (ALL).
Hoewel de 5-jaars event-free-survival and overall survival voor pediatrische
LBL-patiënten de afgelopen decennia aanzienlijk is toegenomen, blijft de
prognose van recidiverende patiënten slecht. Aan de andere kant gaan de
intensieve behandelingsregimes gepaard met hoge toxiciteit met aanzienlijke
mortaliteit en morbiditeit.
De BFM-behandelingsstrategie voor lymfoblastisch lymfoom is gebaseerd op het
behandelingsregime van het ALL-BFM-protocol. Het bestaat uit een inductie van 9
weken, een consolidatie van 8 weken en een re-inductiebehandeling van 7 weken
gevolgd door een oraal onderhoud tot een totale therapieduur van 2 jaar. De
beste resultaten werden behaald in de NHL-BFM 90 trial met pEFS van 90%.
De daaropvolgende EURO-LB 02 trial werd uitgevoerd door de European Inter-group
Co-operation on childhood and adolescent NHL (eicnhl). Voor de EURO-LB 02 trial
werd aanvaard dat het behandelingsregime van de NHL-BFM 90 trial zou dienen als
de referentie-arm van het onderzoek.
Het 90% pEFS-percentage voor T-LBL dat werd getoond in de NHL-BFM 90 trial kon
niet worden gerepliceerd, voornamelijk vanwege meer toxische sterfgevallen en
CNS recidieven.
De conclusie van de internationale coöperatieve studie is dat dexamethason in
inductie CNS recidieven effectiever kan voorkomen dan prednison, maar een
hogere last van
toxiciteit geeft. Daarom is de duur van blootstelling aan dexamethason in dit
onderzoek beperkt tot 14 dagen om het risico op toxiciteit te verminderen. Er
werd besloten om prospectief te evalueren of een korte 14-daagse
dexamethasonarm (experimentele arm) in vergelijking met standaard 21-daagse
prednison (standaardarm) in de inductiefase Ia CNS recidieven kan verminderen.
Er wordt overeengekomen dat prognostische parameters het meest dringend nodig
zijn voor pediatrische LBL-patiënten om overbehandeling en daaropvolgende acute
en langdurige toxiciteit te voorkomen, zoals b.v. osteonecrose bij patiënten
met een laag risico. En aan de andere kant, zijn prognostische parameters die
hoog risicopatiënten identificeren, die daaropvolgende intensivering van de
behandeling mogelijk maken om vaak fatale recidieven te voorkomen, zeer
gerechtvaardigd. Moleculaire studies en een internationale meta-analyse hebben
geleid tot een nieuw stratificatiesysteem op basis van het mutatieprofiel van
verschillende genen in (NOTCH1 en FBXW7) bij patiënten met T-LBL. Het doel van
het introduceren van dit stratificatiesysteem parallel met de stratificatie
volgens de CNS-status, het immunofenotype en het ziektestadium is het
verbeteren van de pEFS en OS en het verminderen van het risico op
CNS-gerelateerde recidieven bij pediatrische patiënten met LBL.
Daarom wordt in dit onderzoek een nieuw stratificatiesysteem geïntroduceerd dat
is gebaseerd op de NOTCH1- en FBXW7-mutatiestatus voor T-LBL en het
ziektestadium voor pB-LBL. Bovendien profiteren patiënten met T-LBL op
middellange termijn niet alleen van de voorgestelde risicogroep
stratificatiesysteem met inbegrip van genetische markers, maar ook van de
identificatie van potentiële aanvullende prognostische moleculaire markers die
kunnen worden toegevoegd in vervolgstudies.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508101-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het primaire doel van de eerste gerandomiseerde vraag (R1) die openstaat voor
alle LBL-patiënten (pts) van de kern van het studiecohort, is om te evalueren
of de cumulatieve incidentie van recidieven in het centrale zenuwstelsel kan
worden verlaagd door prednison te vervangen (60 mg/m²/d gedurende 21 dagen plus
een tapering van 9 dagen) (standaardarm, SA) door dexamethason (10 mg/m²/d
gedurende 14 dagen zonder tapering) (experimentele arm, EA) in inductietherapie.
Het primaire doel van de tweede gerandomiseerde vraag (R2) open voor high-risk
pts van de kern van het studiecohort, is te testen of de waarschijnlijkheid van
pEFS kan worden verbeterd door een geïntensiveerde behandelingsarm (EA) in
vergelijking met de standaard behandelingsarm (SA) ). De EA pts ontvangen 2
extra doses PEG-asparaginase tijdens protocol Ib* en een geïntensiveerd
protocol M bestaande uit één kuur voor hoog risico (HR) ALL (HR-1'), gevolgd
door één standaard hoge dosis methotrexaat (MTX) kuur, gevolgd door nog een
intensieve kuur voor HR ALL (HR-2') en een tweede standaard hoge dosis
MTX-kuur.

Internationale intergroep multicenter open-label gerandomiseerde, prospectieve
klinische studie.

N.v.t.

De primaire reden voor randomisatie 1 (prednison versus dexamethason) is het
verminderen van het aantal terugvallen met betrokkenheid van het centraal
zenuwstelsel. Inductie van dexamethason kan gepaard gaan met een verhoogd
risico op behandelingsgerelateerde morbiditeit (infecties, hematologische
toxiciteit, hepatische toxiciteit) en mortaliteit. Daarom is de duur van
blootstelling aan dexamethason beperkt tot 14 dagen om het risico op toxiciteit
te verminderen. De deelnemende groepen gaan ervan uit dat de potentiële
voordelen van dexamethason in dit onderzoek opwegen tegen de potentiële
risico's die aan studieparticipatie zijn verbonden.

De primaire reden voor randomisatie 2 met behandelintensificatie voor
hoogrisicopatiënten met LBL via de introductie van ALLE hoogrisicocursussen in
het geïntensiveerde protocol M is het verbeteren van de gebeurtenisvrije
overleving en algehele overleving volgens de gevestigde ALL-BFM
behandelstrategie voor hoge risicopatiënten. Vanwege de relevante toxiciteit
van behandelplannen met 3 tot 6 opeenvolgende risicovolle kuren waargenomen bij
ALL-patiënten met een hoog risico, is overeengekomen om 2 risicokuren in het
protocol M te introduceren, maar om twee standaardkuren met hoge dosis
methotrexaat van protocol M te behouden in de proef LBL 2018. Potentiële
risico's zijn een toename van behandelingsgerelateerde morbiditeit en
mortaliteit, evenals vertragingen in de behandeling. Verbetering van de
overleving bij hoogrisicopatiënten zou echter de overweging van deze
intensievere behandeling kunnen rechtvaardigen.

Een ander beoogd voordeel van de proef LBL 2018 met de prospectieve validatie
van de nieuw geïntroduceerde stratificatie van de risicogroep is om de
behandeling aan te passen aan het individuele risico op terugval. Op de
middellange termijn kan dit een verdere verlaging van de
behandelingsintensiteit mogelijk maken bij patiënten met een laag risico die de
acute en langdurige toxiciteit bij deze patiënten verminderen.