Klinisch resultaat van routinematige behandeling van patienten met bekkenontsteking en tuba-ovarieel abces in aanwezigheid of afwezigheid van Mycoplasma genitalium (MG)

Een van de meest voorkomende en ernstige infecties bij niet-zwangere vrouwen in
de vruchtbare leeftijd is bekkenontsteking, ook in Nederland in het algemeen
Pelvic Inflammatory Disease (PID) genoemd. PID wordt veroorzaakt door
opstijgende bacteriën en kan worden gecompliceerd door tubo-ovariële abcessen
(TOA). Deze TOA's kunnen scheuren en sepsis veroorzaken, wat resulteert in
levensbedreigende situaties.

In Nederland wordt bekkenontsteking (PID) empirisch behandeld met ofloxacine /
levofloxacine en metronidazol na uitsluiting van Chlamydia trachomatis (CT) en
Neisseria gonorrhoeae (NG) als oorzakelijke pathogenen. Talrijke studies
impliceren een rol voor Mycoplasma genitalium (MG) bij de ontwikkeling van PID.
Een gepoolde schatting van het relatieve risico voor PID indien MG aanwezig is,
is 2,14 (95% BI 1,31-3,49). Sommige onderzoeken geven echter aan dat MG geen
belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van PID. Bovendien is het niet zeker
of een specifieke behandeling voor MG de uitkomst op korte en lange termijn
verbetert. Een recente review beveelt aan dat prospectieve studies evalueren of
screeningprogramma's en gerichte behandeling van MG de klinische uitkomst bij
vrouwen met PID verbeteren om het volksgezondheidsbeleid voor deze opkomende
ziekteverwekker aan te sturen. Niettemin wordt in recente Britse (BASHH) en
internationale (IUSTI) richtlijnen aanbevolen bij PID MG-testen te verrichten,
inclusiet moleculaire bepaling van antimicrobiële resistentie en specifieke
behandeling, inclusief partnerbehandeling. Daarentegen bevelen noch de
Amerikaanse CDC-richtlijn, noch de Nederlandse NHG, NVOG en multidisciplinaire
soa-richtlijnen voor PID-behandeling MG-testen aan in geval van PID. Patiënten
met PID zonder NG en CT worden routinematig gedurende 14 dagen behandeld met
ofloxacine (2 dd 400 mg po) of levofloxacine (2 dd 500 mg iv), in combinatie
met metronidazol (oraal 500 mg 2 dd); of het alternatieve regime bestaande uit
een enkele dosis ceftriaxon (500 mg im) voor de behandeling van een mogelijke
NG-infectie, gevolgd door doxycycline (oraal 2 dd 100 mg) in combinatie met
metronidazol (oraal 500 mg 2dd) gedurende 14 dagen.

Behandeling van MG met de fluorochinolonen ofloxacine of levofloxacine is
waarschijnlijk suboptimaal, aangezien beide antibiotica slechts matig actief
zijn tegen MG. Zowel ofloxacine als levofloxacine hebben hogere minimale
remmende concentraties (MIC) dan de fluorochinolon moxifloxacine. De klinische
effectiviteit van deze antibiotica voor MG is tot nu toe echter alleen getest
voor mannelijke patiënten met urethritis, met een lagere dosering en een
kortere behandelingsduur in vergelijking met bovengenoemde schema's (10). De
Europese richtlijnen voor MG-infecties bevelen aan om ongecompliceerde
MG-infecties te behandelen met azithromycine (po 500 mg op dag één, vervolgens
250 mg op dag 2-5) of josamycine (po 500 mg 3 dd gedurende 10 dagen). De
resistentie tegen azithromycine neemt toe en is in veel landen hoger dan 30%.
De Europese richtlijnen bevelen aan om ongecompliceerde azithromycineresistente
MG-infecties te behandelen met moxifloxacine (po 400 mg gedurende 7-10 dagen).
Helaas is ook al resistentie tegen de tweedelijnsbehandeling gemeld.
Geadviseerde derdelijnsbehandeling bestaat uit doxycycline (po 100 mg 2 dd
gedurende 14 dagen), maar dit zal MG slechts bij 30% van de patiënten
uitroeien. Als alternatief kan pristinamycine (po 1g 4 dd gedurende 10 dagen)
worden gebruikt, waarvan de genezingsgraad van macrolideweerstand MG ongeveer
75% is. Noch josamycine noch pristinamycine is geregistreerd in Nederland. De
aanbevolen behandeling voor gecompliceerde MG-infecties, zoals PID en
epididymitis, is moxifloxacine (po 400 mg dd gedurende 14 dagen).

Als MG een causaal organisme is bij PID, zal een optimale behandeling van MG in
PID het uiteindelijke resultaat verbeteren, mogelijk ook met betrekking tot de
langetermijngevolgen voor de vruchtbaarheid. Het aantal herinfecties na
behandeling van PID zou ook kunnen verminderen als partners op de juiste manier
worden behandeld. Grootschalig gebruik van MG-testen verhoogt echter de kosten
voor diagnostische testen. Bovendien kan worden verwacht dat zodra MG wordt
erkend als een belangrijke ziekteverwekker in PID, inspanningen zullen worden
gestart om ook MG te testen en te behandelen bij asymptomatische patiënten
(zowel mannen als vrouwen) met een risico op SOA. Het aantal tests voor MG kan
in dat geval gelijk worden aan het aantal tests voor CT, althans voor de
heteroseksuele populatie. In 2017 werden 105.000 CT-tests uitgevoerd voor de
heteroseksuele populatie in soa-klinieken en waarschijnlijk hetzelfde aantal
tests bij huisartsen en andere instellingen. Aangezien bovendien resistentie
tegen azithromycine (voorkeursbehandeling buiten PID voor gevoelige MG-stammen)
optreedt bij 30-50% van MG-positieve patiënten, zijn aanvullende antimicrobiële
gevoeligheidstests vereist tegen extra kosten. Bovendien wordt in geval van
MG-infectie een test of cure aanbevolen, waardoor de diagnostische kosten nog
meer stijgen. Als ten slotte 10% van alle geteste patiënten MG-positief zal
zijn en 50% van hen behandeling met moxifloxacine nodig heeft, hebben 11.000
patiënten mogelijk een behandeling van 10-14 dagen nodig. Bovendien induceert
uitgebreide behandeling van MG mogelijk antimicrobiële resistentie bij andere
pathogenen. We willen daarom onderzoeken in hoeverre MG-testen en -behandeling
klinisch relevant zijn.

Een aanvullende vraagstelling is de effectiviteit van behandeling bij patienten
bij wie geen MG aangetoond is. Bij sommige van hen wordt CT of NG aangetoond,
maar bij een groot deel van de patienten is de verwekker onduidelijk. Met de
verzamelde gegevens is het mogelijk de klinische effectiviteit van de therapie
te vergelijken tussen groepen met verschillende verwekkers.

Het primaire doel van de huidige studie is om te onderzoeken of de huidige
standaardbehandeling voor PID klinisch effectief is bij patiënten bij wie
Mycoplasma genitalium (MG) aanwezig is. Een tweede doel van het onderzoek is om
te beoordelen of deze behandeling microbiologisch effectief is.
Onderzoeksvragen van deze studie zijn de volgende:
1. Wat is de prevalentie van MG bij patiënten met PID en / of TOA?
2. Wat is de effectiviteit van PID-behandeling volgens NHG / NVOG-richtlijnen
voor persistentie van MG?
3. Komt de persistentie van MG in PID overeen met een slechtere klinische
uitkomst in PID op dag 14 en 28?
4. Wat is het verband tussen de effectiviteit van de behandeling en de
resistentie tegen antibiotica bij MG?

Aanvullende vraag toegevoegd mei 2024:
5. Wat is de klinische effectiviteit van PID-behandeling volgens NHG/NVOG
richtlijnen, in relatie met de verwekker van PID?

Dit prospectieve cohortonderzoek duurt ongeveer 1 jaar. Het onderzoek omvat
patiënten met de diagnose PID en / of TOA in de OLVG-ziekenhuizen (beide
locaties Oost en West), Meander Medical Center (MC) en Flevo Hospital, en in de
soa-kliniek in Amsterdam.

Alle patiënten met PID en / of TOA zullen worden gevraagd om deel te nemen aan
dit onderzoek. Patiënten in de ziekenhuizen zullen routinematig worden
behandeld met ofloxacin po (of levofloxacin iv) en metronidazol po volgens de
huidige NHG / NVOG-richtlijnen. Patiënten in de soa-kliniek worden behandeld
met doxycycline (1 dd 200 mg) en metronidazol, volgens lokale richtlijnen.
Ceftriaxon (één enkele dosis van 500 mg im) wordt aan de antibiotische
behandeling in de ziekenhuizen toegevoegd wanneer patiënten in het ziekenhuis
worden opgenomen en antibiotica intraveneus worden toegediend; en zal worden
toegevoegd in geval van NG-infectie in de soa-kliniek. De behandeling wordt
klinisch geëvalueerd. Vaginale swabs, routinematig verkregen voor het testen
van CT en NG, zullen ook worden getest op MG. Patiënten wordt gevraagd een
dagboek bij te houden waarin ze koorts, pijn en andere klinische symptomen
melden. Resultaten van MG-testen worden pas aan het einde van de follow-up op
dag 28 met de arts en de patiënt gecommuniceerd.

Op dag 14 worden patiënten gevraagd een uitstrijkje te nemen voor een
zelfbemonsteringstest en dit naar het onderzoekslaboratorium te sturen om te
testen op microben, waaronder CT, NG en MG. Op dag 28 wordt de patiënt gevraagd
voor een controlebezoek om de klinische effectiviteit en de microbiologische
MG-effectiviteit te evalueren. Daarnaast kan de klinische effectiviteit van de
behandeling van PID bij niet-MG patienten beoordeeld worden,

Alle monsters die positief zijn voor MG zullen bovendien worden getest op
resistentie tegen azithromycine en fluorochinolonen. Specimens en klinische
gegevens die tijdens het onderzoek zijn verzameld, zullen ook anoniem worden
opgeslagen in respectievelijk een Biobank en een klinische database, voor
mogelijke latere studies met betrekking tot oorzakelijke organismen in PID,
zoals bacteriële vaginose gerelateerde pathogenen en Trichomonas vaginalis.

Als MG op dag 28 nog aanwezig is, zal de arts beslissen of aanvullende
antibioticabehandeling, inclusief partnerbehandeling, noodzakelijk wordt
geacht. Patiënten wordt gevraagd om extra controlebezoeken (dag 42 en 56) om de
effectiviteit van de alternatieve klinische en microbiologische behandeling van
MG te evalueren.

Op dag 1, 3, 5, 7, 14 en 28 (en in geval van aanhoudende MG met start van een
nieuwe antibioticabehandeling op dag 29, 31, 33, 35, 42 en 56) wordt aan
patiënten gevraagd om pijn, koorts en andere klinische symptomen in een
dagboek. Bovendien zal MG worden getest bij het begin van de opname, op dag 14
en 28 (en in geval van persisterende MG op dag 42 en 56) na de diagnose PID.
C-reactief eiwit (CRP) zal ook worden bepaald bij opname en op dag 28.

In het geval dat de patiënt onder standaard klinische zorg verslechtert, kan de
arts besluiten het behandelingsregime te wijzigen. Indien in deze gevallen
noodzakelijk wordt geacht, kan de arts om het resultaat van de MG-test vragen.
Voordat de behandeling wordt gewijzigd, wordt een nieuw vaginaal uitstrijkje
genomen voor routinematige diagnostiek en voor MG-testen. Artsen moeten deze
verandering in het regime duidelijk melden. In alle andere gevallen wordt het
eerste MG-testresultaat bekendgemaakt op dag 28 na de klinische evaluatie van
de patiënt.

Belasting geassocieerd met deelname:
- verzameling van een extra vaginaal zelfstaafje op dag 14
- invullen van het dagboek
- Controlebezoek op dag 28 (als de patiënt niet deelneemt, kan dit telefonisch
worden gedaan)
- extra vaginaal uitstrijkje en afname van bloedmonsters op dag 28.

Risico's verbonden aan deelname:
- Geen risico's

Voordelen verbonden aan deelname:
- controlebezoek op polikliniek
- bij persistentie van MG en aanhoudende klachten: mogelijkheid van gerichte
behandeling

Geen andere belasting/risico nav aanvullende vraag mei 2024, er wordt gebruik
gemaakt van reeds verzamelde gegevens