Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518036-36-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Deze studie wordt gedaan om te bewijzen dat de RECAP test de potentie heeft om patiënten met gevorderde borstkanker te…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Borstneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd (incl. tepel)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het doel van de huidige studie is om de voorspellende waarde van de RECAP test
te beoordelen op de in vivo respons op behandeling met PARP inhibitor
talazoparib. Dit wordt gedaan door naar het percentage patiënten met HRD borst
tumoren te kijken, waarbij de PFS na talazoparib monotherapie van 4 maanden
wordt bekeken. Het primaire eindpunt is dus het percentage patiënten dat na 4
maanden geen progressieve ziekte vertoont.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten zijn overall response rate en overall survival bij HRD
patiënten behandeld met talazoparib, de negatieve voorspellende waarde van de
RECAP test bij HRP patiënten.
Achtergrond van het onderzoek
Het is van groot klinisch belang om patiënten te kunnen selecteren die baat
hebben bij behandeling met poly (adenosine diphosphate [ADP]-ribose) polymerase
(PARP) inhibitors (PARPi) en DNA dubbel strengs breuken (DSB) inducerende
chemotherapie. Steeds meer bewijs impliceert dat deze groep medicijnen kunnen
worden toegepast bij een bredere patiëntengroep dan alleen die patiënten met
germline BRCA1/2 mutaties. Om deze patiënten te selecteren is er nog geen
gouden standaard. Wel is bekend dat deze middelen een groter effect hebben bij
mensen die een defect in homologe recombinatie (HR) hebben.
Recentelijk hebben wij een test ontwikkeld die kijkt naar REpair CAPacity
(RECAP). Dit is een functionele test die door middel van RAD51 (een eiwit
betrokken bij DSB reparatie) foci formatie na ex vivo bestraling van vers tumor
weefsel een oordeel kan geven over de mogelijkheid van cellen om HR te
gebruiken als schade response. Het voordeel van deze test is dat deze dus de
huidige HR schade response test. Binnen een cohort van 148 primaire borst
tumoren vonden wij dat 16% (n=24) van deze tumoren HR deficient (HRD) waren
(Meijer et al). Tevens hebben we bewezen dat de test ook uitvoerbaar is op een
kleinere hoeveelheid weefsel, namelijk op biopsies van metastasen, waarbij we
bij ongeveer 93% van de biopsies een uitspraak kunnen doen (ongepubliceerde
data). Binnen een cohort van gemetastaseerde borstkanker was 32% (13 van de 41
biopsies) HRD volgens de RECAP test. Moleculaire analyse van deze HRD tumoren
toonde germline BRCA1/2 mutaties, somatische mutaties, deleties en promotor
methylatie. Onverwachts was dat 31% van de primaire HRDs en 46% van de
gemetastaseerde HRD borstkankers niet verklaard konden worden door een vorm van
BRCA deficiëntie. Eén van de niet door BRCA mutaties verklaarde tumoren had een
PALB2 mutatie. Als we kijken naar het HR fenotype in plaats van naar BRCA
germline status, zouden er meer mensen geselecteerd kunnen worden die baat
kunnen hebben bij behandeling met PARPi. Daarnaast zou de RECAP test ook
gebruikt kunnen worden in de selectie van BRCA deficiënte patiënten met een
reversie in het HRD fenotype. Deze reversie kan zijn ontstaan tijdens eerdere
behandeling met DNA schade inducerende therapieën en kan daardoor voorkomen dat
deze patiënten onnodig worden behandeld met een middel dat geen effect zal
hebben. Derhalve is het van groot belang dat de voorspellende waarde van de
RECAP test op de in vivo respons met PARPi te testen. Talazoparib is een van de
meest veelbelovende PARPi door zijn krachtige PARP-trapping, vergeleken met
andere PARPi.
Tevens zal door het vervolgen van patiënten met een HRP uitslag de negatief
voorspellende waarde van de RECAP test worden bepaald.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518036-36-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Deze studie wordt gedaan om te bewijzen dat de RECAP test de potentie heeft om
patiënten met gevorderde borstkanker te selecteren welke gevoelig zijn voor
behandeling met PARP inhibitor talazoparib. Deze gevoeligheid wordt gemeten
middels de *progression free survival* op 4 maanden.
Onderzoeksopzet
Dit is een single-arm, prospectief multicenter onderzoek bij patiënten met
gemetastaseerd borstkanker en een bewezen HRD fenotype die behandeld zullen
worden met talazoparib, een potente PARP inhibitor. Na het tekenen van een
informed consent formulier zullen patiënten een echo- (of CT-) geleid biopt
ondergaan om de HR status vast te kunnen stellen middels de RECAP test. Tevens
zal er bloed worden afgenomen om circulating tumour DNA (ctDNA) te isoleren. HR
proficiente patiënten zullen geen talazoparib ontvangen maar behandeld worden
volgens de richtlijnen van de behandelaar. Response op die therapie zal worden
vervolgt. Ongeveer 30% van de gescreende patiënten zal een HRD tumor hebben en
kunnen starten met behandeling met talazoparib, tot progressieve ziekte of
onacceptabele bijwerkingen. Primaire en secundaire eindpunten worden
beoordeeld.
Bij progressie van de ziekte zullen patiënten wederom worden benaderd en
gevraagd worden om een nieuwe biopsie en bloedafname. Dit om reversibiliteit
van de RECAP test aan te tonen (van HRD naar HRP) en mogelijke mechanismes van
resistentie te onderzoeken (veranderingen in het ctDNA). BRCA reversie mutaties
zijn mogelijk gelinkt aan talazoparib resistentie en kunnen geïdentificeerd
worden middels ctDNA.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Talazoparib, 1 maal daags 1 mg oraal
Inschatting van belasting en risico
Belasting en risico voor de patiënt zullen minimaal zijn, aangezien er alleen
biopten verkregen zullen worden van relatief makkelijk benaderbare laesies en
er veel ervaring is met deze procedure. Zowel bot- als longmetastasen worden
uitgezonderd voor deze studie vanwege de risico*s op bijwerkingen. Bijwerkingen
die te verwachten, doch beperkt zijn, zijn milde pijn en hematoom vorming.
Talazoparib is een oraal toedienbaar middel dat dagelijks ingenomen wordt en
kan leiden tot bijwerkingen. Eerdere studies wezen uit dat deze bijwerkingen
meestal mild zijn en bijna nooit resulteren in het vervroegd stoppen met de
studie.
Publiek
Dr. Molenwaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Wetenschappelijk
Dr. Molenwaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* WHO performance status 0 of 1
* Lokaal gevorderde borstkanker zonder curatieve mogelijkheden of
gemetastaseerd borstkanker
* De borstkanker moet hooggradig zijn (Bloom&Richardson graad 3), ER positief
(>10%) en HER2 negatief of trippel negatief (ER<10%, PR<10%, HER2 negatief). of
een andere B&R stage hebben met een HRD RECAP test waarna nog niet behandeld is
met andere anti-kanker therapi ofwel een bewezen germline of somatische BRCA
mutatie hebben. De gradering is altijd gebaseerd op de primaire tumor. De
receptorstatus kan zowel op de primaire of op metastases gebaseerd worden,
afhankelijk van welke de meest recente is. Patiënten met een bekende BRCA1
en/of BRCA2 germline mutatie zijn includeerbaar onafhankelijk van de Bloom &
Richardson gradiëring en receptor status.
* De plek van de tumor/metastase moet goed benaderbaar zijjn voor het afnemen
van een biopt. NB: long metastasen (hoog risico op hematothorax) en
botmetastasen (niet bruikbaar voor ex vivo HRD test vanwege de verkalking)
worden ge-excludeerd. Gebruik van low molecular weight heparin (LMWH) moet kort
voor de biopsie worden gestaakt, tenzij dit niet nodig is ivm de locatie van
het biopt. In het geval van een leverbiopt moet de bilirubine <1.5 ULN zijn en
zowel AST als ALT <5x ULN
* De tumor moet HRD zijn, gebaseerd op de definitie van HRD geidentificeerd
door de RECAP test, vlak voor er potentieel gestart zou worden met Talazoparib
behandeling binnen deze studie (dit geldt ook voor patiënten met een BRCA1/2
mutatie).
* Maximaal 4 eerdere lijnen van chemotherapie ontvangen. Patiënten die eerder
platinum bevattende middelen hebben gehad zijn includeerbaar als zij hiermee
ten minste een progressie vrij interval hadden van 4 maanden
* De ziekte moet meetbaar of evalueerbaar zijn met de RECIST 1.1 criteria
* Levensverwachting van 3 maanden of meer
* Hemoglobine >= 10 g/dL (6,2 mmol/L) en ANC van >= 1.5 X 109 /L
* Bloedplaatjes > 100 x 109 /L
* Leverfunctie wordt gedefinieerd aan de hand van het totale serum bilirubine,
dit moet <= 1. 5 x ULN (Behalve als deze verhoging wordt veroorzaakt door de
ziekte van Gilbert of een soortgelijk syndroom welke er voor zorgt dat er een
langzame conjugatie van bilirubine is), ASAT en ALAT < 3 x ULN
* Nierfunctie wordt gedefinieerd aan de hand van het serum kreatinine, dit moet
<= 1.5 x ULN zijn, of een kreatinine klaring van >= 50 mL/min (berekend door
Cockcroft-Gault formule);
* Bij vrouwelijke patiënten van vruchtbare leeftijd moet er een negatieve
zwangerschapstest zijn (urine/serum)
* Geschreven informed consent.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Een psychologische conditie waarvan ingeschat wordt dat participatie of
compliance aan dit onderzoek niet haalbaar is
• Experimentele behandeling binnen 28 dagen voor de start met deze
experimentele behandeling; behandeling met standaard chemotherapie in de
laatste 21 dagen of chemotherapie of endocriene therapie in de laatste 14 dagen
• Radiotherapie in de laatste 4 weken voor start met de experimentele
behandeling, behalve als deze bestaat uit 1 of 2 x 8 Gy als pijn bestrijding,
waarbij er een termijn van 7 dagen moet worden aangehouden.
• Eerdere aanhoudende (>4 weken) >= graad 2 toxiciteit van eerdere anti-kanker
therapie (waarbij alopecia graad 2 is uitgesloten).
• Symptomatische hersen of leptomeningeale metastasen. Indien deze adequaat
zijn behandeld door middel van resectie of bestraling kunnen patiënten toch
geincludeerd worden mits deze meer dan 4 weken symptoom vrij zijn zonder
gebruik van corticosteroiden.
• Vrouwen met een positieve zwangerschapstest of welke momenteel borstvoeding
geven
• Het gebruik van onbetrouwbare voorbehoedsmiddelen gedurende de studie
(betrouwbare voorbehoedsmiddelen zijn: intra-uterine systemen , condooms of
andere barrière middelen, sterilisatie of abstinentie).
• Gelijktijdig gebruik van een P-gp inhibitor of inducers of BCRP inhibitoren.
• Bekend met het myelodysplatisch syndroom (MDS) of acute myeloide leukemie
(AML)
• Infectieziekte met Humaan immunodeficiencie virus HIV-1 of HIV2 die
onvoldoende onder controle is, of een actieve hepatitis B of C.
• Recent doorgemaakt myocard infarct (< 6 maanden) of onstabiele agina pectoris
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-518036-36-01 |
| CTIS | CTIS2024-518036-36-02 |
| EudraCT | EUCTR2018-002914-10-NL |
| CCMO | NL66856.078.18 |