Implementatie van farmacokinetisch gestuurd doseren van DDAVP en VWF-bevattende stollingsfactorconcentraten bij von Willebrandziekte

De ziekte van von Willebrand (VWD) is een aangeboren stollingsstoornis, die
veroorzaakt wordt door een deficiëntie of abnormale functie van von Willebrand
factor (VWF). In de circulatie is VWF gebonden aan Factor VIII (FVIII),
waardoor FVIII beschermd wordt tegen afbraak. Een ernstige VWF-deficiëntie, of
een specifiek defect in de interactie met FVIII, veroorzaakt een secundaire
matige FVIII-deficiëntie. Het is bekend dat er grote intra- en interindividuele
variabiliteit is in plasma VWF levels, afhankelijk van verschillende factoren.

De meeste VWD patiënten krijgen "on demand" behandeling. Het doel van *on
demand* behandeling van VWD patiënten is het stoppen of voorkomen van een
(her)bloeding door het verhogen of normaliseren van plasma VWF en FVIII
spiegels. Dit kan worden gedaan door het vrijkomen van endogeen VWF te
stimuleren door toediening van DDAVP, of door toediening van VWF-bevattende
concentraten. Een paar VWD atiënten hebben profylactische behandeling met
VWF-bevattend concentraat nodig vanwege frequente of ernstige (spontane)
bloedingen. De keuze voor het soort behandeling hangt af van het ziektetype,
contraindicaties voor DDAVP en de ernst van de bloeding of ingreep.

Er zijn grote verschillen in interindividuele DDAVP-respons, maar in het
algemeen is aangetoond dat de respons in de individuele patiënt reproduceerbaar
en consistent is over de tijd. Door de grote interpatiëntvariabliteit in
respons, is een DDAVP-test benodigd om de DDAVP-respons te kwantificeren in de
individuele patiënt. Patiënten die onvoldoende respons vertonen op DDAVP, of
die contraindicaties hebben voor het gebruik van DDAVP, kunnen behandeld worden
met VWF-bevattende concentraten, die meestal ook FVIII bevatten. Tot op heden
wordt de dosering van de medicatie bepaald aan de hand van het lichaamsgewicht.
Gedurende de behandeling worden de plasma FVIII- en VWF spiegels dagelijks
bepaald om het risico op bloedingen door te lage spiegels, dan wel het risico
op trombose door te hoge spiegels in te schatten. Door eerder onderzoek weten
we dat de meeste VWD-patiënten hoge tot zeer hoge FVIII spiegels bereiken, en
dat de medicatie mogelijk lager gedoseerd kan worden.

M.b.v. recent ontwikkelde populatie farmacokinetische (popPK) modellen voor de
behandeling van VWD met DDAVP en VWF-bevattende concentraten is het mogelijk
geworden om voor deze patiënten een geïndividualiseerde dosis te berekenen.

Onderzoeken of doseren op basis van populatie PK-modellen in VWD-patiënten
betrouwbaar en uitvoerbaar is.

Multicenter, niet-gerandomiseerde, open label, cohortstudie in VWD-patiënten
die een DDAVP-test ondergaan en VWD-patiënten die behandeling nodig hebben met
DDAVP en/of VWF-bevattende concentrated gedurende een electieve medische
interventie of gedurende een bloedsepisode en patiënten die een profylaxe met
stollingsfactorconcentraat hebben of nodig hebben. Frequentie en timing, en
dosering (alleen in het geval van behandeling met VWF-bevattend concentraat)
van toediening zal gebaseerd worden op een pre-operatief geconstrueerd
individueel PK-model.

Alle patiënten worden behandeld met dezelfde commercieel beschikbare DDAVP of VWF-bevattende concentraten als waarmee zij behandeld zouden worden gedurende de standaardbehandeling Patiënten zullen niet switchen van product voor studiedoeleinden. DDAVP-testen: Nieuw gediagnosticeerde VWD-patiënten ondergaan een DDAVP-test om de individuele respons op DDAVP te kwantificeren. In patiënten die een DDAVP-test moeten ondergaan, zal een voorspelling gemaakt worden van de FVIII en VWF activiteit (VWF:Act) spiegels die bereikt zullen worden na infusie van DDAVP op basis van patiëntkarakteristieken, gebruikmakend van het DDAVP populatie PK-model. >On demand> behandeling: Gedurende electieve tandheelkundige of chirurgische ingrepen zal gestreefd worden naar FVIII en VWF:Act plasmaspiegels zoals beschreven in de richtlijn Behandeling van Hemofilie en aanverwante stoornissen. Echter, de behandelend arts kan naar eigen inzicht specifieke FVIII en VWF:Act streefwaarden vaststellen indien geïndiceerd op basis van het bloedingsfenotype van de patiënt of de ernst van de ingreep of bloeding. Deze patiëntspecifieke streefwaarden zullen nauwkeurig genoteerd worden voor het begin van de behandeling en zullen gecommuniceerd worden naar de klinisch farmacoloog die verantwoordelijk is voor het PK-modelleren. De klinisch farmacoloog zal geïndividualiseerde doseeradviezen verzorgen, waarbij gestreefd wordt naar FVIII en VWF spiegels zoals gesteld door de behandelend arts, gebaseerd op het PK-model en dagelijkse metingen van FVIII en VWF:Act. Profylactische behandeling: VWD-patiënten die een profylactische behandelig met VWF-bevattend concentraat krijgen of nodig hebben. Er zall gestreefd worden naar FVIII en VWF:Act plasmaspiegels zoals beschreven in de richtlijn Behandeling van Hemofilie en aanverwante stoornissen. Echter, de behandelend arts kan naar eigen inzicht specifieke FVIII en VWF:Act streefwaarden vaststellen indien geïndiceerd op basis van het bloedingsfenotype van de patiënt. Deze patiëntspecifieke streefwaarden zullen nauwkeurig genoteerd worden voor het begin van de behandeling en zullen gecommuniceerd worden naar de klinisch farmacoloog die verantwoordelijk is voor het PK-modelleren. De klinisch farmacoloog zal geïndividualiseerde doseeradviezen verzorgen, waarbij gestreefd wordt naar FVIII en VWF spiegels zoals gesteld door de behandelend arts, gebaseerd op het PK-model en aanvullende metingen van FVIII en VWF:Act. Individueel PK-profiel: Voor elke patiënt zal een individueel doseeradvies worden gegenereerd op basis van lichaamsgewicht, type ingreep/bloeding, FVIII en VWF:Act streefwaarden perioperatief/gedurende de bloedingsepisode, baseline FVIII en VWF:Act spiegels en het individuele farmacokinetisch profiel. Individueel DDAVP PK-profiel (DDAVP-test): DDAVP-tests, die gezien kunnen worden als een individueel DDAVP PK-profiel, zullen uitgevoerd worden volgens het standaard protocol. Individueel PK-profiel voor VWF-bevattend concentraat: Patiënten die een medische interventie moeten ondergaan, waarbij zij behandeld worden met VWF-bevattend concentraat, zullen gevraagd worden om een PK-profiel te ondergaan met ongeveer 25 U/kg Haemate P. Bloedafnames voor bepaling van FVIII en VWF zullen worden gedaan voor (t=0) en op 4 tijdstippen binnen 48 uur na bolusinfusie; namelijk op t = piek (10 minuten na stop infusie), t=2-6 uur, t = ongeveer 24 uur en t = ongeveer 48 uur na stop infusie. Additionele parameters zullen getest worden volgens het studieprotocol. Populatie farmacokinetische modellen: Populatie PK modellen voor DDAVP en VWF-bevattende concentraten zijn geconstrueerd m.b.v. het softwareprogramma NONMEM. Deze modellen zijn in staat om de gemiddelde PK-parameters voor FVIII te voorspellen in een populatie van VWD-patiënten, evenals de inter- en intrapatiëntvariabiliteit van deze PK-parameters. In de modellen is de relatie tussen verschillende patiënt- en behandelingskarakteristieken, zoals leeftijd, gewicht, baseline FVIII en VWF, bloedgroep en VWF-spiegels en farmacokinetische parameters beschreven. Hierdoor kan een a priori voorspelling gemaakt worden van het PK-profiel van FVIII na toediening van DDAVP en VWF-bevattend concentraat. Populatie PK-modellen voor VWF:Act zijn op dit moment in ontwikkeling en zullen beschikbaar zijn voor de start van de studie.

Er zijn geen additionele risico's t.o.v. de standaardbehandeling door
intensieve monitoring van FVIII/VWF plasmaspiegels. Omdat aangetoond is dat
patienten vaak te hoog dan wel te laag gedoseerd worden o.b.v. het gewicht, is
het van groot belang om andere manieren van doseren (zoals PK-gestuurd doseren)
te onderzoeken. Dit kan ertoe leiden dat de voorgeschreven FVIII/VWF
plasmaspiegels beter gehaald worden, met mogelijk een reductie van het aantal
complicaties en reductie van kosten door vermindering van het gebruik van
factorconcentraat.
De risico's van het uitvoeren van het PK-profiel zijn klein (hematoom of
ongemak door mislukken van venapunctie). Bij jonge kinderen of patiënten met
moeilijke veneuze toegang zal geprobeerd worden om een infuus te prikken, zodat
via deze toegang meerdere malen bloed verkregen kan worden zonder opnieuw te
hoeven prikken.