Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506641-35-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het primaire doel is het evalueren van de werkzaamheid van KTE-X19, gemeten aan de hand van objectief responspercentage (ORR),…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin lymfomen, niet gespecificeerde histologie
- Non-Hodgkin lymfomen, niet gespecificeerde histologie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt:
• Objectief responspercentage (gedefinieerd als het percentage patiënten met
een complete respons [CR] + een partiële respons [PR]) volgens de Lugano
Classificatie (Cheson et al, 2014), als beoordeeld door een onafhankelijke
radiologie-beoordelingscommissie (Independent Radiology Review Committee,
IRRC).
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
• Duur van de respons
• Beste objectieve respons
• Objectief responspercentage zoals bepaald door onderzoekers van de studie
• Progressievrije overleving
• Totale overleving
• Incidentie van bijwerkingen en klinisch significante veranderingen in
laboratoriumwaarden
• Incidentie van anti-KTE-X19 antilichamen
• Niveaus van anti-CD19 CAR+ T-cellen in het bloed
• Niveaus van cytokinen in serum
• Veranderingen in de loop van de tijd in de EQ-5D-score en de VAS-score.
• Veranderingen in de tijd in de EORTC-QLQ-C30-score (alleen Cohort 3)
Achtergrond van het onderzoek
Mantelcellymfoom is een agressieve, meestal ongeneeslijke, B-cel maligniteit,
goed voor ongeveer 6% van non-Hodgkin lymfomen. Het is een zeldzaam subtype van
lymfoïde maligniteiten die 6% -9% van kwaadaardige lymfomen in West-Europa
(Dreyling et al 2014) betreft, maar de jaarlijkse incidentie van deze ziekte is
toegenomen in de laatste decennia naar recentelijk 1-2 per 100.000.
De meeste patiënten hebben systemische therapie nodig op het moment van
diagnose. Eerstelijn therapie voor MCL omvat doorgaans chemotherapie in
combinatie met een CD20gericht antilichaam. Er is geen enkele standaardzorg,
met regimes zoals rituximab in combinatie met cyclofosfamide, doxorubicine
vincristine, en prednison (R-CHOP), rituximab in combinatie met cyclofosfamide,
vincristine, en prednison (R-CVP), en bendamustine met rituximab (BR) welke een
hoge initiële respons aantonen. Behandelingsintensivering voor jongere
patiënten met regimes zoals rituximab in combinatie met gefractioneerde
cyclofosfamide, vincristine, doxorubicine en dexamethason (hyper-CVAD)
afgewisseld met een hoge dosis methotrexaat en cytarabine (MA) (R-HyperCVAD /
MA) of hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie in
eerste remissie hebben geleid tot verbeterde progressievrije overleving ten
koste van extra toxiciteit. Ondanks de hoge initiële respons op deze
therapieën, ontwikkelen bijna alle patiënten uiteindelijk progressieve ziekte.
Er is geen vaste paradigma voor de behandeling van r/r MCL. Behandelingsopties
omvatten cytotoxische chemotherapie, proteasoom-remmers, immunomodulatoren,
tyrosinekinaseremmers en stamceltransplantatie. De keuze van de behandeling
wordt beïnvloed door eerdere behandeling, comorbiditeit en tumor
chemogevoeligheid.
Als meest geavanceerde vormen van kanker uiteindelijk ongevoelig worden voor
conventionele therapieën, worden nieuwe behandelingen nodig. Immunotherapie,
gebaseerd op de versterking van de immuunrespons tegen de tumor, is een
veelbelovende benadering voor het behandelen van vele soorten kanker. T-cellen
spelen een belangrijke rol bij de vernietiging van zieke cellen in het
lichaam. Onderzoeken met immune checkpoint remmers en tumor infiltrerende
lymfocyten hebben het potentieel van T-cellen om kanker te behandelen
aangetoond. T-cellen moeten de juiste specificiteit bezitten voor een tumor en
aanwezig zijn in voldoende aantallen om alle lokale immunosuppressieve factoren
effectief te kunnen overwinnen. Gemanipuleerde T-cellen zijn een veelbelovende
aanpak voor de behandeling van kanker (Kershaw et al 2013). Engineered Autologe
Cell Therapy (EACT *) is een proces waarbij eigen T-cellen van een patiënt
worden verzameld en vervolgens genetisch veranderd waardoor ze een doeleiwit
op het celoppervlak van bepaalde maligniteiten kunnen herkennen (Kochenderfer
et al 2013). In een aantal studies is aangetoond dat humane T cellen genetisch
kunnen worden gemodificeerd en worden gebruikt om remissies te bewerkstelligen
bij verschillende soorten kanker. De meeste studies tot nu toe zijn gedaan met
chimere antigeen receptoren gericht op het CD19 antigeen, dat op bijna alle B
cel maligniteiten tot expressie wordt gebracht. CD19 is een 95 kDa
transmembraan eiwit dat alleen tot expressie wordt gebracht in de B-cellijn.
Het komt tot expressie in alle normale B-cellen vanaf het pre-B-cel stadium tot
het laatste differentiatie stadium en wordt niet tot expressie gebracht in
pluripotente hematopoietische stamcellen en plasmacellen. CD19 expressie komt
ook voor in de meeste B cel maligniteiten met inbegrip van alle subtypes van
B-cel NHL, chronische lymfocytische leukemie (CLL) en
B-cel acute lymfoblastaire leukemie (ALL) (Blanc et al 2011),. Het komt niet
tot expressie op multipel myeloomcellen. Hoewel er nieuwe therapieën voor deze
B-cel maligniteiten zijn zoals tyrosine kinaseremmers (Wang et al 2013; Byrd et
al 2013; en Furman et al 2014) ontwikkelen de meeste patiënten uiteindelijk
resistentie tegen goedgekeurde therapieën. Chimeer antigen receptor T cel
therapie kan resistentiemechanismen omzeilen en mogelijk voldoen aan een
onvervulde medische behoefte bij deze patiënten. Een anti- CD19 CAR werd
gegenereerd op het National Cancer Institute (NCI). Deze CAR bevat een
muis-anti-humaan enkele keten variabel fragment (scFv) afgeleid van het
antilichaam FMC63, een CD3 zeta-T cel activatie domein en een CD28 co-
stimulatoir domein. In preklinische modellen, herkent de CAR CD19 +
doelcellen in vitro en in vivo en kan de CAR deze doden. Een fase 1 studie met
deze anti-CD19 CAR is uitgevoerd bij het NCI, waarbij gebruik werd gemaakt van
anti-CD19 CAR + T-cellen gegenereerd door retrovirale transductie en
geproduceerd in het NCI. Lymphodepleterende chemotherapie gevolgd door infusie
van anti-CD19 CAR + T cellen kan duurzame responsen geven in de meeste
patiënten met recidiverende en refractaire CLL, indolente NHL, diffuus
grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL) en primair mediastinale B-cel lymfoom (PMBCL)
met als belangrijkste toxiciteit een cytokinevrijstellingssyndroom (CRS) en
neurologische toxiciteit. KTE-X19 maakt gebruik van de anti-CD19 CAR van het
NCI en wordt geproduceerd door middel van een gestroomlijnde, gesloten
productieproces. KTE-X19 zal worden geëvalueerd bij patiënten met terugkerende
of refractaire B-cel maligniteiten.
Voor de Zuma-2 (KTE-C19-102) studie, worden patiënten met recidief / refractair
mantelcellymfoom (r/r MCL) bestudeerd binnen de fase I / II multi-center studie
ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van KTE- 19 cellen.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506641-35-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het primaire doel is het evalueren van de werkzaamheid van KTE-X19, gemeten aan
de hand van objectief responspercentage (ORR), bij proefpersonen met r / r MCL.
Secundaire doelstellingen zijn onder meer het beoordelen van de veiligheid en
verdraagbaarheid van KTE-X19, en aanvullende werkzaamheidseindpunten, en
inclusief de duur van de respons (DOR).
Secundaire doelstellingen met betrekking tot door de patiënt gerapporteerde
uitkomsten (PRO's) in Cohort 1 en Cohort 2 omvatten verandering in de European
Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) -scores van baseline tot maand 6.
Secundaire doelstellingen met betrekking tot PRO's in Cohort 3 zullen omvatten
veranderingen in de scores van EQ-5D en de European Organization for Research
and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC-QLQ-C30) ten
opzichte van de uitgangswaarde in de loop van de tijd.
Onderzoeksopzet
Cohort 1 zal includeren en behandelen tot ongeveer 90 patienten met
cyclofosfamide en fludarabine conditionering chemotherapie, gevolgd door een
target dosis van 2 x 10e6 ant- CD19 CAR T-cellen per kg lichaamsgewicht. Dit
cohort omvat ten minste 60, maar tot ongeveer 80 patienten behandeld met
KTE-X19 (aangeduid als KTE-X19 patienten in dit document) en 10 patienten
behandeld met axicabtagene ciloleucel (aangeduid als axicabtagene ciloleucel
patienten in dit document) . De KTE-X19 patienten in dit cohort zullen de basis
vormen voor het testen van de hypothese voor het primaire eindpunt.
Cohort 2 zal includeren en behandelen tot 40 KTE-X19 patienten met
cyclofosfamide en fludarabine conditionering chemotherapie, gevolgd door een
geplande dosering van 0,5 x 10e6 anti-CD19 chimeer antigen receptor (CAR)
T-cellen per kg lichaamsgewicht.
Onderzoeksproduct en/of interventie
KTE-X19 behandeling bestaat uit conditionerende chemotherapie met 500 mg/m2 cyclofosfamide & 30 mg/m2 fludarabine gedurende 3 dagen, gevolgd door een doeldosis van 2 x 106 anti-CD19 CAR T-cellen/kg (cohort 1) of 0,5 x 106 anti-CD19 CAR T-cellen/kg (cohort 2).
Inschatting van belasting en risico
Voor dit onderzoek worden patienten minimaal 7 dagen opgenomen voor de
behandeling met KTE-X19 cellen. Voorafgaand aan deze behandeling krijgen de
patienten 3 dagen chemotherapie (conditionering). Daarnaast kunnen bijwerkingen
van deze behandeling optreden.
Publiek
Broadway 2400
Santa Monica CA 90404
US
Wetenschappelijk
Broadway 2400
Santa Monica CA 90404
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
101. Pathologisch bevestigde MCL met documentatie van overexpressie van cycline
D1 of aanwezigheid van t(11;14) 102. Tot 5 voorafgaande behandelingsregimes
voor MCL. Cohort 1 en Cohort 2: eerdere therapie moet het volgende omvatten:
Voorafgaande behandeling moet het volgende omvat hebben: - Anthracycline- of
bendamustine bevattende chemotherapie en - Anti-CD20 monoklonale
antilichaamtherapie en - Ibrutinib of acalabrutinib. Cohort 3: Eerdere therapie
met anthracycline, bendamustine, of hoge dosis cytarabine-bevattend
chemotherapie en anti-CD20 monoklonale antilichaamtherapie. Onderwerpen in
Cohort 3 moet niet eerder met een BTKi zijn behandeld. 103. Recidiverende of
refractaire ziekte, gedefinieerd als: - Ziekteprogressie na de laatste kuur, of
- Refractaire ziekte is gedefinieerd als niet-bereiken van een PR of CR op de
laatste kuur 104. Ten minste 1 meetbare laesie volgens de herziene IWG Response
Criteria voor maligne lymfoom (Cheson 2007). Laesies die eerder bestraald wordt
meetbaar beschouwd indien progressie gedocumenteerd na voltooiing van
radiotherapie. 105. Alleen voor patie*nten met cohort 1 en cohort 2: MRI van de
hersenen toont geen aanwijzingen voor CNS lokalisatie 106. Minimaal 2 weken of
5 halfwaardetijden, welke van beide korter zijn, moeten hebben verstreken sinds
enige eerdere systemische therapie of BTKi (ibrutinib of acalabrutinib; indien
van toepassing voor patie*nten in cohort 1 en cohort 2) op het moment dat het
onderwerp gepland staat leukaferese, behalve voor systemisch remmend /
stimulerend immuunsysteem checkpoint therapie. Er moeten ten minste 3
halfwaardetijden zijn verstreken vanaf elke eerdere systemische remmende /
stimulerende immuuncontrolepostmolecule therapie op het moment dat de patie*nt
is gepland voor leukaferese (bijv. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab,
atezolizumab, OX40-agonisten, 4- 1BB-agonisten enz.). 107. toxiciteit als
gevolg van eerdere behandeling moet stabiel zijn en hersteld tot <= Graad 1
(behalve voor klinisch niet-significante toxiciteit zoals alopecia) 108.
Leeftijd 18 jaar of ouder 109. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
performance status van 0 of 1 110. ANC >=1000 / uL 111. Aantal trombocyten
>=75,000 / ul. Voor patie*nten in cohort 3 met beenmergbetrokkenheid, aantal
bloedplaatjes >50,000/uL is aanvaardbaar 112. absolute aantal lymfocyten
>=100 / ul 113. Voldoende nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:
- creatinineklaring (zoals geschat door Cockcroft Gault) >= 60 ml / min - Serum
ALT / AST <=2.5 ULN - Totaal bilirubine <=1.5 mg / dl, behalve bij patie*nten met
het syndroom van Gilbert. - Cardiale ejectiefractie >= 50%, geen bewijs van
pericardeffusie zoals bepaald door een ECHO, en geen klinisch significante
bevindingen ECG. Voor patie*nten in cohort 3, een multigated acquisition (MUGA)
scan kan worden gebruikt in plaats van een ECHO. - geen klinisch significante
borstvliesuitstroming voor patie*nten in cohort 1 en cohort 2, en geen klinisch
significante borstvliesuitstorting, pericardiale uitstorting of ascites voor
patie*nten in cohort 3. - Baseline zuurstofverzadiging> 92% op kamerlucht
114. Vruchtbare vrouwen moeten een negatieve serum of urine zwangerschapstest
hebben (vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die al
minstens 2 jaar postmenopauzaal zijn worden niet beschouwd als in de vruchtbare
leeftijd te zijn).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
201. voorgeschiedenis van maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker of
carcinoma in situ (bijv baarmoederhals, blaas, borst) tenzij tenminste 3 jaar
ziektevrij 202. autologe stamceltransplantatie binnen 6 weken voor de geplande
KTE-X19 infusie 203. eerdere allogene stamceltransplantatie met uitzondering
van proefpersonen in cohort 3 die geen donorcellen hebben gedetecteerd bij
chimerisme >100 dagen na alloSCT. 204. Voorafgaande CD19 gerichte therapie
met uitzondering van proefpersonen die KTE-X19 cellen in dit onderzoek hebben
gehad en herbehandeling krijgen 205. Voorafgaande chimeer antigen receptor
therapie of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapie 206. voorgeschiedenis
van ernstige, onmiddellijke overgevoeligheidsreactie toegeschreven aan
aminoglycosiden 207. Aanwezigheid van ongecontroleerde of iv behandelde
fungale, bacterie*le, virale of andere infecties Eenvoudige urinweginfecties en
ongecompliceerde bacterie*le faryngitis worden toegestaan indien zij reageren
op actieve behandeling en na overleg met de Kite Medical Monitor. 208.
Voorgeschiedenis van hiv-infectie of acute of chronische actieve hepatitis B-
of C-infectie. Patie*nten met een voorgeschiedenis van hepatitis-infectie
moeten van hun infectie zijn genezen, zoals bepaald door standaard serologische
en genetische testen. 209. Aanwezigheid van elke inwendige lijn of afvoer
(bijvoorbeeld percutane nefrostomie buis, permanente blaas katheter, gal afvoer
of pleura / peritoneale / pericardiale katheter). Ommaya reservoirs en centrale
veneuze katheters, zoals een Port-a-Cath of Hickman katheter zijn toegestaan
210. Personen met maligne cellen in de cerebrospinale vloeistof of
hersenmetastasen, of een voorgeschiedenis van CNS lymfoom, lokalisatie van
maligne cellen in de CSF of hersenmetastasen 211. Voorgeschiedenis of
aanwezigheid van stoornissen van het centrale zenuwstelsel, zoals epilepsie,
cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire aandoeningen,
hersenoedeem, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) of een
auto-immuunziekte met betrokkenheid van het CZS. 212. voorgeschiedenis van
myocardinfarct, cardiale bypasschirurgie of stenting, instabiele angina
pectoris, hartritmestoornis of andere klinisch significante hartaandoeningen
binnen 12 maanden voor de inclusie in de studie 213. Patie*nten met cardiale
atriale of cardiale ventriculaire lymfoom betrokkenheid 214. Geschiedenis van
diepe veneuze trombose of longembolie die vereist is therapeutische
antistolling binnen 6 maanden na inschrijving 215. Mogelijke noodzaak voor
dringende behandeling als gevolg van aanhoudende of dreigende oncologische
noodsituaties (bijv. tumor massa-effect, tumorlysissyndroom). 216. Primaire
immunodeficie*ntie 217. Elke medische aandoening die mogelijk interfereert met
de beoordeling van de veiligheid en de werkzaamheid van de studie behandeling
218. Bekende ernstige overgevoeligheidsreactie voor e*e*n van de middelen die
in deze studie worden gebruikt 219. Levend vaccin <= 6 weken voorafgaand aan
geplande start van voorbereidende behandeling 220. Vrouwen in de vruchtbare
leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de potentieel
gevaarlijke effecten van de voorbereidende chemotherapie op de foetus of
zuigeling. 221. Proefpersonen van beide geslachten, die niet bereid zijn om
anticonceptie uit te oefenen vanaf het moment van toestemming tot en met 6
maanden na de infusie van KTE-X19 cellen 222. Proefpersonen waarvan de
onderzoeker denkt dat het onwaarschijnlijk is dat alle voor het protocol
vereiste studiebezoeken of procedures worden gevolgd, met inbegrip van de
follow-up bezoeken, 223. Auto- immuunziekte (b.v. Crohn, reumatoi*de artritis,
systemische lupus) waardoor eindorgaanschade of waarvoor systemische
immunosuppressie of immunomodulatoire therapie nodig is (geweest) in de
afgelopen 2 jaar
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-506641-35-00 |
| EudraCT | EUCTR2015-005008-27-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02601313 |
| CCMO | NL56899.000.16 |