'BATMAN' antibiotica tegen amyloid angiopathie: een placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd, dubbel blind onderzoek naar minocycline voor sporadische en hereditaire cerebrale amyloid angiopathy

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 40.000 mensen een beroerte. Ongeveer 15%
van deze mensen heeft een hersenbloeding (intracerebrale bloeding, afgekort
ICH). Bij een ICH barst een bloedvat in de hersenen. De helft van de mensen
overlijdt in de eerste maanden na een hersenbloeding. Van de mensen die de
bloeding overleven is een groot deel ernstig gehandicapt. Ook kunnen veel
mensen na een bloeding niet meer werken. De kosten voor de maatschappij zijn
daarom erg hoog. Een van de meest voorkomende oorzaken van een hersenbloeding
bij ouderen is cerebrale amyloïd angiopathie (CAA). Bij CAA stapelt een eiwit
(amyloïd-beta) zich op in de kleine vaten van de hersenen waardoor ze broos
worden en sneller kapot gaan.

Een op de 4 ouderen heeft tekenen van CAA als na de dood de hersenen worden
bekeken onder een microscoop. Ook is gebleken (bijvoorbeeld uit de Rotterdam
studie waarbij bewoners uit een wijk in Rotterdam onderzocht zijn met
hersenscans) dat 1 op de 10 ouderen kleine bloedingen (zogenaamde
microbloedingen) in de hersenen heeft op die passen bij CAA. CAA veroorzaakt
hersenbloedingen maar is ook een belangrijke oorzaak van geheugenklachten en
dementie bij ouderen. Hoewel CAA dus veel voorkomt is er nog maar verrassend
weinig over de ziekte bekend. CAA patiënten zijn dan ook vaak verbaasd dat ze
nog nooit van deze ziekte hadden gehoord en dat zowel dokters als burgers er
weinig over weten. Meer aandacht voor CAA is dus hard nodig.

In Nederland komt (naast de veelvoorkomende niet erfelijke vorm van CAA die
sporadische CAA wordt genoemd) rondom Katwijk en Scheveningen een erfelijke
vorm van CAA voor. Deze ziekte noemen we in het Engels Hereditary Cerebral
Hemorrhage with Amyloidosis - Dutch type (HCHWA-D of Katwijkse ziekte). De
Katwijkse ziekte wordt veroorzaakt door een genetische afwijking in de aanmaak
van het eiwit amyloïd-beta in de hersenen. De Katwijkse ziekte ziet er onder de
microscoop en op de MRI net zo uit als niet erfelijke (sporadische) CAA. Het
ziektebeloop van de erfelijke vorm is alleen ernstiger. De meeste mensen met de
Katwijkse ziekte krijgen rond hun 50e levensjaar al hun eerste hersenbloeding
en gaan daarna vaak snel achteruit door nieuwe bloedingen en dementie. We weten
niet zo goed hoeveel mensen de Katwijkse ziekte hebben maar waarschijnlijk zijn
dit er rond de 500. Tot nu toe is er nog geen therapie voor CAA. Er is in de
wereld nog maar een therapeutische studie in sporadische CAA verricht. In de
Katwijkse ziekte is zelfs nog nooit een medicijn getest.

Uit dierexperimenteel onderzoek en onderzoek van de hersenen nadat CAA
patiënten zijn overleden weten we dat ontsteking veel voorkomt bij CAA. Deze
ontsteking in de hersenen is mogelijk een reactie op het amyloïd eiwit en
speelt waarschijnlijk een rol bij het ontstaan van hersenbloedingen. Daarnaast
verergert ontsteking de schade die na een hersenbloeding optreedt. Ook tast het
amyloid de wand rondom de kleine hersenvaten aan door stoffen die de wand
beschadigen te activeren (zogenaamde MMPs en gelatinase) . Minocycline is een
antibioticum dat niet alleen ontstekingsreacties in de hersenen kan tegengaan
maar ook MMPs en gelatinase kan remmen. In experimenten met muizen bleek
minocycline bloedingen bij CAA te kunnen voorkomen en het herstel te
verbeteren. Minocycline is daarom een potentieel geschikt geneesmiddel voor
CAA. Daarnaast zou het ook kunnen werken bij andere typen hersenbloedingen of
amyloïd ziektes (zoals bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer). Er is al veel
ervaring met minocycline bij andere aandoeningen (bv acne). Minocycline heeft
weinig bijwerkingen, is vrij beschikbaar en goedkoop. Daarom denken wij dat
minocycline een zeer geschikt middel is om een eerste stap te zetten in de
preventie van bloedingen bij CAA.

Het doel van het project is om te onderzoeken of minocycline ontsteking in de
hersenen kan remmen bij zowel de Katwijkse ziekte als de niet erfelijke
sporadische vorm van CAA. Daarnaast willen we een eerste indruk krijgen of
minocycline een positief effect heeft op het aantal (micro)bloedingen op de MRI
scan. Indien onze studie positieve resultaten oplevert willen we minocycline in
een volgende fase gaan testen in een grote groep patiënten. Hierbij willen we
kijken of minocycline (schade na) (micro)bloedingen kan voorkomen. We hopen
uiteindelijk het eerste medicijn tegen CAA te ontwikkelen.

We willen een zogenaamd gerandomiseerd onderzoek gaan uitvoeren met 60
deelnemers (30 met sporadische CAA en 30 met HCHWA-D). De helft van de
patiënten zal 3 maanden met minocycline behandeld worden, de andere helft
krijgt placebo. Door loting zullen we bepalen wie wel of niet behandeld wordt.
De ontsteking in het hersenvocht wordt bij start van de studie en 3 maanden
gemeten. Ook zullen we kijken naar markers voor de stevigheid van de
hersenvaten. Daarnaast zullen we als zogenaamd secundair eindpunt kijken naar
de effecten op bloedingen op de MRI scan. Omdat de groep patiënten in deze
eerste stap nog klein is zal dit met name zijn om een indruk van een eventueel
effect te krijgen.

Minocycline versus placebo, voor 3 maanden

Patiënten zullen uitgebreid worden voorgelicht over de potentiele risico's van
de studieprocedures, daarna zal geschreven informed consent worden verkregen.
Bloed afname via een venapunctie heeft een laag risico op adverse events, de
punctie met de naald zou kunnen leiden tot een hematoom en in zeer zeldzame
gevallen tot een infectie van de huid of het bloedvat op de punctieplaats. De
risico's van de MRI-scan zijn minimaal (risk of everyday life), omdat er geen
consequenties zijn voorde gezondheid van de deelnemer. Potentiele risico's van
de MRI-onderzoeken zijn onder meer het verplaatsen van ferromagnetische
voorwerpen in het lichaam en claustrofobie. De meest voorkomende complicatie
bij een ruggenprik is post-punctionele hoofdpijn. Dit kan optreden bij 25% van
de patiënten als standaard naalden worden gebruikt voorde punctie, deze
complicatie is veel zeldzamer (12%) als atraumatische naalden worden gebruikt.
Uit onze ervaring in eerdere studies (FOCAS P17.259 en AURORA P17.259 blijkt
dat het veel minder voorkomt, zeker bij de oudere populatie. Als
post-punctionele hoofdpijn zich voordoet, dienen de deelnemers bedrust te nemen,
voldoende water te drinken en paracetamol te gebruiken indien daar behoefte aan
is. Als de post-punctionele hoofdpijn langer dan een week duurt, kan een blood
patch worden overwogen, dit is meestal effectief voorde behandeling van
post-punctionele hoofdpijn. In zeer zeldzame gevallen kan
een infectie, zoals meningitis of een spinaal abces, optreden.