Dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, fase III-onderzoek ter vergelijking van norursodesoxycholinezuur-capsules met placebo bij de behandeling van primaire scleroserende cholangitis

Primaire Scleroserende Cholangitis (PSC) is een langzaam progressieve
chronische cholestatische leverziekte, mogelijk een auto-immuunziekte, maar
uiteindelijk nog van onbekende etiologie. Het wordt gekenmerkt door een
chronische inflammatoire en fibro-obliterative vernietiging van extra- en
intrahepatische galwegen. PSC is een progressieve ziekte die wordt gekenmerkt
door diffuse ontsteking, fibrose en stricturen van de intra - en/of
extrahepatische galwegen met een verminderde biliaire secretie van mogelijk
agressieve gal, welke uiteindelijk leidt tot biliaire cirrose bij bijna alle
patiënten. Het gebrek aan effectieve medische behandeling voor PSC wordt
weerspiegeld door de frequente behoefte aan een levertransplantatie, die
momenteel de enigste levensverlengende therapeutische optie is. Daarnaast
hebben de PSC-patiënten een sterk verhoogd risico op het ontwikkelen van
cholangiocarcinoma en andere vormen van kanker. De prognose voor PSC-patiënten
kan sterk variëren, maar is over het algemeen slecht, met een geschatte
10-jarige overleving van ongeveer 65%. Een op de goelgroep gebaseerde studie
schatte 21.3 jaar als de gemiddelde tijd van diagnose tot aan
levertransplantatie of aan lever gerelateerde sterfgevallen in het gehele
cohort en 13.2 jaar in combinatie met transplantatie centra cohort.
De meeste gevallen (ongeveer 70%) treden op in combinatie met de
ontstekingsziekte van de darm (IBD, bijv., hoofdzakelijk met colitis ulcerosa).
Tweemaal zoveel mannen als vrouwen worden getroffen, en PSC wordt het meest
gediagnostiseerd in de leeftijd van 25 tot 40 jaar. PSC heeft een prevalentie
van ongeveer 10/100.000 in Noord-Europese populaties. Bij de presentatie, zijn
ongeveer 15-55% van de PSC patiënten asymptomatisch, maar patiënten lopen na
verloop van tijd een verhoogd risico op het ontwikkelen van symptomen. In 60%
van de gevallen ontwikkelen zich vermoeidheid, jeuk, geelzucht en buikpijn.
Het biochemische kenmerk van PSC is een cholestase met een verhoogd serum
alkalisch fosfatase (s-ALP). Verhogingen tussen 3 - 10 keer de bovengrens van
de normaal waarde treden op in 95% van de gevallen. Alanine-aminotransferase
(ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) niveaus zijn meestal 2-3 maal hoger
dan normaal. Patiënten met PSC hebben vaak schommelingen in bilirubine en s-ALP
niveaus tijdens het verloop van de ziekte. Periodes van klinische en
cholestatische terugval volgen periodes van klinische remissie met minder
symptomen van cholestase op.
Hoewel PSC een zeldzame ziekte is voorspelt het een aanzienlijke belasting van
de gezondheidszorg: het treft jonge patiënten, er is geen effectieve medische
therapie en PSC wordt geassocieerd met een hoog percentage complicaties. De
lijst van medische therapieën die negatief getest zijn voor PSC is lang,
bestaande uit azathioprine, ciclosporine, methotrexaat, infliximab en andere
middelen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510200-42-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair:
• De superioriteit aantonen van norursodesoxycholinezuur (norUDCA) ten opzichte
van placebo bij de behandeling van primaire scleroserende cholangitis (PSC) met
betrekking tot de preventie van ziekteprogressie, beoordeeld aan de hand van de
leverhistologie en partiële normalisering van serumgehaltes van alkalische
fosfatase (s-ALP) bij patiënten met PSC.

Secundair:
• De veiligheid en verdraagbaarheid (ongewenste voorvallen,
laboratoriumparameters) van norUDCA bestuderen;
• De kwaliteit van leven beoordelen.

Dit is een dubbelblind, gerandomiseerd, multicentrisch, placebogecontroleerd,
vergelijkend fase III onderzoek. Het onderzoek wordt uitgevoerd met twee
behandelingsgroepen in de vorm van een vergelijking van parallelle groepen en
dient om orale behandeling met hetzij 1.500 mg/dag
norursodesoxycholinezuur-capsules, hetzij placebocapsules te vergelijken voor
de behandeling van primaire scleroserende cholangitis.

Dubbelblinde (DB), gerandomiseerde (2:1) behandelingsfase:
Patiënten worden gerandomiseerd voor het krijgen van een 96 weken durende,
dubbelblinde behandeling met:
groep A: norursodesoxycholinezuur eenmaal daags (OD)
week 1 + 2: 2x250 mg capsules = 500 mg OD
week 3 + 4: 4x250 mg capsules = 1.000 mg OD
week 5-96: 6x250 mg capsules = 1.500 mg OD
groep B: placebocapsules voor norursodesoxycholinezuur OD
week 1 + 2: 2x placebocapsules
week 3 + 4: 4x placebocapsules
week 5-96: 6x placebocapsules
Blindering wordt verkregen door de toepassing van capsules die er voor elke
patiënt identiek uitzien (verum en/of placebo).

Dubbelblinde verlengfase (DBE-fase): week 96 tot week 192.
Patiënten krijgen dezelfde dubbelblinde behandeling als in de DB-fase met:
groep A: norursodesoxycholinezuur 1.500 mg OD
6x250 mg capsules
groep B: placebocapsules voor norursodesoxycholinezuur OD
6xplacebo capsules

Open-label extensiefase (OLE fase): week 192 tot en met week 288.
Alle patiënten krijgen verum (norursodesoxycholinezuur 1500 mg OD, 6x250 mg
capsules)

Eén groep ontvangt eenmaal daags1500 mg norursodesoxycholinezuur (= 6 capsules) en de andere groep ontvangt eenmaal daags een placebo (=6 capsules). OLE fase: Alle patiënten krijgen norursodesoxycholinezuur 1500 mg OD, 6x250 mg capsules

NorUDCA is bedoeld voor de behandeling van PSC. Bij patiënten met PSC is er een
hoge incidentie van cholangiocarcinoma en een verhoogd risico op het
ontwikkelen van darmkanker en er is nog geen bewijs van een succesvolle
medische therapie in het vertragen van de progressie van de ziekte. NorUDCA
heeft aangetoond dat de biochemische en histologische functies in een muismodel
met scleroserende cholangitis aanzienlijk verbeteren zonder toxische effecten.
De No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) voor chronische toxiciteit bij
ratten na behandeling met norUDCA gedurende 26 weken was 300 mg/kg/dag; de
NOAEL in minivarkens na behandeling met norUDCA gedurende 39 weken was 2000
mg/kg/dag (voor details zie onderzoekersdossier). Behandeling van ratten
gedurende 90 dagen met de combinatie van norUDCA en UDCA bij een medicatie
verhouding van 2:1 en 1:1 (wat het verwachte bereik van de medicatie
verhoudingen in deze klinische studie is) werd goed getolereerd met een NOAEL
van 750 norUDCA mg/kg/dag (+ 375 of 750 UDCA mg/kg/dag respectievelijk). Gezien
de geplande dosis die gebruikt gaat worden, lijkt er een voldoende
veiligheidsmarge te zijn voor toediening van de compound aan patiënten met
actieve PSC in een fase III trial. Bovendien wijzen de resultaten van twee fase
I klinische trials (NOC-1/BIO, NOC-2/BIO) en een fase II klinische trial
(NOC-3/PSC) op een voordelige baten/risico-verhouding.

Diagnoseprocedures en onderzoeken die in deze klinische studie worden gebruikt
zijn meestal routine of niet-invasieve procedures. Alleen tijdens screening en
beide bezoeken aan het einde van behandeling, worden lever biopten genomen voor
een histologische beoordeling. De histologische gradering zal dienen om het
bewijs te verhogen van de studie en om de prognostische waarde te bevestigen
van de andere efficacy eindpunten die zijn gebaseerd op niet-invasieve
technieken zoals leverstijfheid, gemeten door elastography of een afname in
s-ALP. Een potentieel risico met leverbiopsie lijkt daarom gerechtvaardigd met
betrekking tot de toegenomen significantie van de primaire efficacy eindpunten
van de studie.

De duur van een behandeling van 2 x 96 weken werd gekozen om de lange termijn
effecten van norUDCA behandeling te onderzoeken op de eindpunten van de
werkzaamheid en veiligheid variabelen. Regelmatige controlebezoeken en een
verhoogde bezoekfrequentie aan het begin van de eerste fase van de behandeling
zullen dienen om eventuele ongewenste effecten zo vroeg mogelijk op te sporen.

Tot op heden is geen standaard therapie beschikbaar. UDCA is off-label
gebruikt, maar werd geassocieerd met een hoge mate van Serious Adverse Events
en heeft geen verbetering gegeven in levensverwachting wanneer het gebruikt
werd met een hoge dosis. Daarom lijkt het gerechtvaardigd om in deze klinische
studie een placebo arm te gebruiken. Bovendien zullen patiënten die al UDCA
krijgen deze mogen continueren.

Om eventuele andere potentiele additieve adverse effecten van begeleidende UDCA
en norUDCA behandeling zo vroeg mogelijk op te sporen, zal de studiebehandeling
beginnen met een lage dosis norUDCA (500 mg éénmaal daags) die gedurende enkele
weken zal worden opgehoogd tot vanaf week 5 de volledige dosis van 1500 mg
éénmaal daags is bereikt. Bovendien zal er tijdens de eerste 2 maanden van de
eerste behandelingsfase een verhoogde bezoekfrequentie zijn van elke 2 weken.
Gelijktijdige behandeling met UDCA zal worden beperkt tot een maximale dosis
van 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag. En zal er een Data en Safety Monitoring Board
(DSMB) worden aangesteld.