Een onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van ralinepag ter verbetering van de behandelresultaten bij patiënten met PAH

Elke onderzoeksdeelnemer moet voldoen aan ALLE onderstaande inclusiecriteria om
in aanmerking te komen voor opname in het onderzoek:
1. Minimaal 18 jaar oud.
2. Aantoonbaar persoonlijk ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier
waarin staat dat de onderzoeksdeelnemer vóór aanvang van alle
onderzoeksgerelateerde procedures op de hoogte is gebracht van alle relevante
aspecten van het onderzoek.
3. De onderzoeksdeelnemer is bereid en in staat om zich te houden aande
geplande bezoeken, het behandelingsplan, laboratoriumonderzoeken en andere
onderzoeksprocedures.
4. Primaire diagnose van symptomatische PAH, geclassificeerd in een van de
volgende subgroepen:
a. Idiopathische pulmonale arteriële hypertensie;
b. Erfelijke pulmonale arteriële hypertensie;
c. Geneesmiddel- of toxine-geïnduceerde PAH, op basis van eerdere blootstelling
aan geneesmiddelen, chemische stoffen of toxinen zoals fenfluraminederivaten,
andere anorexigenen, toxische lijnzaadolie of L-tryptofaan.
d. PAH gerelateerd aan: bindweefselziekte (CTD), HIV-infectie;
Congenitale systemische-naar-pulmonale intracardiale shunt (moet ten minste 1
jaar voorafgaand aan de keuring chirurgische correctie of reparatie hebben
ondergaan met een sluiting en geen, of een klinisch insignificante,
shuntfractie hebben [1,0 <= pulmonale-naar-systemische bloeddoorstroming <= 1,5],
naar het oordeel van de onderzoeker.
5. Heeft maximaal 3 jaar voorafgaand aan de keuring een
rechterhartkatheterisatie (RHC) ondergaan (zo niet dan zal een RHC tijdens de
keuring worden uitgevoerd) consistent met de diagnose PAH en voldoet aan alle
onderstaande criteria:
a. Gemiddelde pulmonaal-arteriële druk (mPAP) >= 20 mmHg (in rust)
b. PAWP <= 15 mmHg (als PAWP niet met zekerheid kan worden verkregen, dan
einddiastolische druk in linkerventrikel <= 15 mmHg)
c. PVR > 2.00 Wood-eenheden (>= 160 dynes/sec/cm5)
6. Heeft de symptomen van WHO/NYHA-functieklasse II tot IV.
7. Als de patiënt een PAH-specifieke orale achtergrondtherapie heeft, is hij
stabiel behandeld met een endothelinereceptorantagonist (ERA) en/of een PDE5-I-
of een stimulator van oplosbaar guanylaatcyclase (sGC). Proefpersonen moeten
toegang hebben tot lokaal beschikbare standaardbehandeling in overeenstemming
met nationale richtlijnen
a. Stabiel wordt gedefinieerd als zonder veranderingen in dosis of
behandelingsschema in de laatste 30 dagen voorafgaand aan de baseline en voor
de duur van het onderzoek.
b. De onderzoeksdeelnemers kunnen een PDE5-remmer of een sGC krijgen met een
stabiele dosis (maar niet beide).
c. Als de ziektespecifieke PAH-therapie van de onderzoeksdeelnemer geen
PDE-5-remmer omvat, is het gebruik van PDE5-I voor een erectiestoornis, tot
maximaal 3 doses per week, toegestaan.
8. Heeft een 6MWD van >= 150 meter.
9. Als de onderzoeksdeelnemer co-medicatie gebruikt die de klinische
manifestaties van PAH kunnen beïnvloeden (bijvoorbeeld calciumkanaalblokkers,
diuretica, digoxine of L-arginine-supplementen, bètablokkers,
angiotensine-converterend-enzymremmers of angiotensine II-receptorblokkers),
moet de onderzoeksdeelnemer gedurende ten minste 30 dagen vóór het bezoek bij
baseline een stabiele dosis krijgen en moet deze dosering tijdens het onderzoek
worden gehandhaafd. Als uitzondering geldt dat de dosis diuretica stabiel moet
zijn gedurende ten minste 10 dagen voorafgaand aan baseline.
10. Zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers stemmen in met het gebruik van
een zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende de totale onderzoeksperiode
vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot aan het uiteindelijke
vervolgbezoek na 30 dagen, indien de mogelijkheid van conceptie aanwezig is.
Daarnaast moeten in aanmerking komende mannelijke en vrouwelijke deelnemers
ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (d.w.z. actief
proberen zwanger te worden of zwanger te maken, in-vitrofertilisatie) tijdens
het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksmiddel. In aanmerking komende mannelijke deelnemers moeten ermee
instemmen om tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel geen
sperma te doneren.

De onderzoeksdeelnemer mag aan GEEN van de volgende exclusiecriteria voldoen om
in aanmerking te komen voor opname in het onderzoek, tenzij anders is
aangegeven:
1. Voor onderzoeksdeelnemers met bekende PAH geassocieerd met HIV, een
clusteraanduiding 4
T-celtelling < 200/mm3 binnen 90 dagen na baseline.
2. Onderzoeksdeelnemers mogen niet 3 of meer van de volgende risicofactoren
voor dysfunctie van het linkerventrikel hebben:
a. Body Mass Index van >= 30 kg/m2
b. Medische voorgeschiedenis van systemische hypertensie
c. Diabetes mellitus - elk type
d. Historisch bewijs van een significante coronaire hartziekte, vastgesteld via
een van de volgende methoden: medische voorgeschiedenis van myocardinfarct of
percutane coronaire interventie of angiografisch bewijs van coronaire
hartziekte (> 50% stenose in ten minste 1 kransslagader); positieve
inspanningstest met beeldvorming; eerdere bypassgraft in kransslagader; angina
e. Recidiverende of persistente atriumfibrillatie.
3. Aantoonbare ernstiger dan lichte longziekte middels longfunctietesten binnen
180 dagen voorafgaand aan of tijdens de keuring. Onderzoeksdeelnemers met een
of meer van de volgende criteria worden uitgesloten:
a. Geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde < 60% (voorspeld); of
b. Totale longcapaciteit (TLC) < 60% (voorspeld)
4. Aantoonbare trombo-embolische ziekte zoals vastgesteld door een V/Q-longscan
of een andere diagnostische beoordeling volgens de lokale zorgstandaard tijdens
of na de diagnose van PAH.
5. Huidige diagnose van aanhoudende en klinisch significante slaapapneu zoals
gedefinieerd door de onderzoeker.
6. Mannelijke onderzoeksdeelnemers met een met de Fridericia-formule
gecorrigeerd QT-interval (QTcF) van > 450 ms en vrouwelijke deelnemers met een
QTcF > 470 ms op een ECG dat bij de keuring is vastgelegd en door het centrale
ECG-laboratorium is geanalyseerd. Onderzoeksdeelnemers met aantoonbare
intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD). Bij aanwezigheid van IVCD
worden onderzoeksdeelnemers, gedefinieerd als een QRS-interval groter dan 110
ms, uitgesloten als de QTcF > 500 ms is voor zowel mannen als vrouwen.
7. Ernstige chronische leverschade (d.w.z. Child-Pugh-classificatie C), portale
hypertensie, cirrose of complicaties van cirrose/portale hypertensie
(bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van variceale bloeding, encefalopathie).
8. Bevestigde actieve besmetting met het hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis
C-virus (HCV).
9. Onderzoeksdeelnemers met alanine-aminotransferase of
aspartaataminotransferase >= 3 maal de bovengrens van normaal (ULN) of totaal
bilirubine >= 2 × ULN bij de keuring.
10. Chronische nierinsufficiëntie zoals gedefinieerd door een
serumcreatininewaarde > 2,5 mg/dl of waarvoor dialyse nodig is bij de keuring.
11. Hemoglobineconcentratie < 9 g/dl bij de keuring.
12. Onderzoeksdeelnemers die op enig moment voorafgaand aan baseline zijn
behandeld met een intraveneus of subcutaan prostacycline-analoog (bijv.
epoprostenol, treprostinil of iloprost) voor PAH (gebruik bij vasoreactieve
testen is toegestaan).
13. Onderzoeksdeelnemers die momenteel of binnen 90 dagen voorafgaand voor >6
maanden ofaan baseline zijn behandeld met een prostacycline-analoog voor
inhalatie of oraal gebruik (iloprost, treprostinil, beraprost of selexipag).
De onderzoeksdeelnemer komt niet in aanmerking als de behandeling is gestopt
vanwege problemen met de veiligheid of verdraagbaarheid gerelateerd aan
systemische bijwerkingen van prostacycline. Als een onderzoeksdeelnemer om
andere redenen is gestopt, kan de deelnemer in aanmerking komen als deze
gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan baseline geen therapie meer kreeg
en stabiel was (d.w.z. geen verandering in WHO/NYHA FC of verandering in
PAH-specifieke orale achtergrondtherapie).
14. De onderzoeksdeelnemer heeft een pulmonale veno-occlusieve ziekte.
15. Maligniteit vastgesteld en/of behandeld binnen 5 jaar voorafgaand aan de
keuring, met uitzondering van gelokaliseerd niet-uitgezaaid basaalcelcarcinoom
of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix dat is
verwijderd met curatieve intentie.
16. De onderzoeksdeelnemer wordt positief getest op amfetamine, cocaïne,
methamfetamine, methyleendioxymethamfetamine of fencyclidine tijdens een
urinedrugstest die bij de keuring wordt uitgevoerd, of heeft een recente
voorgeschiedenis (6 maanden) van alcohol- of drugsgebruik. Een
onderzoeksdeelnemer wordt niet uitgesloten vanwege een positieve uitslag van
een drugstest die wordt veroorzaakt door geneesmiddelen op recept.
17. Het beginnen of staken van een cardio-pulmonaal revalidatieprogramma op
basis van lichamelijke inspanning binnen 90 dagen voorafgaand aan de keuring
en/of gepland tijdens deelname aan het onderzoek.
18. Eerdere deelname aan onderzoeken naar ralinepag of deelname aan een ander
interventioneel klinisch onderzoek met medicinale producten binnen 30 dagen
voorafgaand aan de keuring. Gelijktijdige deelname aan register- of
observatieonderzoeken is toegestaan, mits de onderzoeksdeelnemer aan alle
andere criteria voldoet en alle onderzoeksprocedures kan naleven.
19. Elke mogelijke reden die de onderzoeksdeelnemer volgens de onderzoeker of
de medisch monitor uitsluit van deelname aan het onderzoek (bijv. een eventuele
eerdere of tussentijds ontstane medische aandoening) die deelname aan het
onderzoek risicovoller zou maken of de analyse van het onderzoek zou
beïnvloeden of de deelname of medewerking aan het onderzoek in de weg staat.
20. Bekende overgevoeligheid voor ralinepag of een van de hulpstoffen.
21. Levensverwachting < 12 maanden op basis van het oordeel van de onderzoeker.
22. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven