Een gerandomiseerd, multicenter, open-label, fase 3-onderzoek naar de niet-inferioriteit van ACP-196 versus Ibrutinib bij eerder behandelde proefpersonen met hoog-risico chronische lymfatische leukemie

1. Mannen en vrouwen van >= 18 jaar oud.
2. ECOG-performancestatus van 0 tot 2.
3. Diagnose van CLL die voldoet aan gepubliceerde diagnostische criteria
(Hallek 2008):
a. Monoklonale B-cellen (beperkt tot lichte keten van kappa of lambda) die
klonaal >= 1 B-celmarker (CD19, CD20 of CD23) en CD5 tot co-expressie brengen.
b. Prolymfocyten kunnen <= 55% van de bloedlymfocyten uitmaken.
c. Aanwezigheid van >= 5 x 10^9 B lymfocyten/L (5000 µL) in het perifere bloed
(op ieder moment sinds diagnose); dit geldt alleen voor CLL.
4. Moet >= 1 van de volgende hoogrisico-prognostische factoren hebben:
i. Aanwezigheid van 17p-del aan de hand van onderzoek door het centrale
laboratorium.
ii. Aanwezigheid van 11q-del aan de hand van onderzoek door het centrale
laboratorium.
5. Actieve ziekte die voldoet aan >= 1 van de volgende *IWCLL 2008*-criteria
voor de noodzaak van behandeling:
a. Aanwijzingen voor progressief beenmergfalen, dat zich manifesteert als de
ontwikkeling van, of verergering van, anemie (hemoglobine < 10 g/dl) en/of
trombocytopenie (bloedplaatjes < 100.000/µl).
b. Massieve (d.w.z. >= 6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of
symptomatische splenomegalie.
c. Massieve knopen (d.w.z. >= 10 cm bij de langste diameter), progressieve of
symptomatische lymfadenopathie.
d. Progressieve lymfocytose met een toename van > 50% gedurende een periode van
2 maanden of een LDT van < 6 maanden. LDT kan worden verkregen door middel van
lineaire regressie-extrapolatie van ALC dat gedurende een observatieperiode van
2 tot 3 maanden met tussenpozen van 2 weken wordt verkregen. Bij proefpersonen
met aanvankelijke aantallen bloedlymfocyten van < 30 X 10^9/l (30.000/µl) dient
LDT niet te worden gebruikt als een enkelvoudige parameter voor het definiëren
van een indicatie voor behandeling. Bovendien dienen factoren die bijdragen aan
lymfocytose of lymfadenopathie anders dan CLL (bv. infecties) te worden
uitgesloten.
e. Auto-immuunanemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op
standaardtherapie.
f. Constitutionele symptomen gedocumenteerd in de kaart van de proefpersoon met
ondersteunende objectieve graadmeters, waar van toepassing, gedefinieerd als >=
1 van de volgende ziektegerelateerde tekenen of symptomen:
i. Onbedoeld gewichtsverlies van >= 10% in de 6 maanden voorafgaand aan de
screening.
ii. Significante vermoeidheid (bijv. ECOG performance status 2 of slechter;
onmogelijkheid om te werken of gewone activiteiten uit te voeren).
iii. Koorts van > 38,0 °C gedurende >= 2 weken vóór de screening zonder
aanwijzingen voor een infectie.
iv. Nachtelijk transpireren gedurende > 1 maand vóór de screening zonder
aanwijzingen voor een infectie.
6. Moet >= 1 eerdere therapie voor CLL hebben ondergaan.
8. Voldoen aan de volgende laboratoriumparameters:
a. ANC >= 750 cellen/µl (0,75 x 10^9/l) of >= 500 cellen/µl (0,50 x 10^9/l) bij
proefpersonen met gedocumenteerde betrokkenheid van het beenmerg, en 7 dagen
vóór de beoordeling onafhankelijk van groeifactorondersteuning.
b. Aantal bloedplaatjes >= 30.000 cellen/µl (30 x 10^9/l) en 7 dagen vóór de
beoordeling zonder transfusieondersteuning. Proefpersonen met
transfusieafhankelijke trombocytopenie worden uitgesloten.
c. Serum-ASAT/-SGOT en -ALAT/-SGPT <= 3,0 x ULN.
d. Totale bilirubine <= 1,5 x ULN.
e. Geschatte creatinineklaring (d.w.z. eGFR met gebruikmaking van
Cockcroft-Gault) >= 30 ml/min.
9. In staat om gedurende het gehele onderzoek alle poliklinische behandelingen,
alle laboratoriumcontroles en alle radiologische evaluaties te ondergaan bij de
instelling die het onderzoeksgeneesmiddel toedient.
10. Vrouwen die seksueel actief zijn en kinderen kunnen krijgen, moeten
instemmen met het gebruik van aanvaardbare anticonceptiemethoden tijdens
deelname aan het onderzoek en tot 2 dagen na de laatste dosis acalabrutinib en
90 dagen na de laatste dosis ibrutinib, als dat langer is.
11. Mannen die seksueel actief zijn en kinderen kunnen verwekken, moeten
instemmen met het gebruik van aanvaardbare anticonceptiemethoden tijdens
deelname aan het onderzoek en tot 2 dagen na de laatste dosis acalabrutinib en
90 dagen na de laatste dosis ibrutinib, als dat langer is.
12. Mannen moeten ermee akkoord gaan om tijdens het onderzoek en tot 2 dagen na
de laatste dosis acalabrutinib en 90 dagen na de laatste dosis ibrutinib, als
dat langer is, af te zien van spermadonatie.
13. Moet bereid en in staat zijn om zich te houden aan het schema van
onderzoeksbezoeken, moet andere protocolvereisten begrijpen en eraan voldoen en
moet schriftelijk geïnformeerde toestemming en goedkeuring geven voor het
gebruiken van beschermde gezondheidsinformatie (in overeenstemming met
nationale en lokale regelgeving inzake de privacy van proefpersonen). NB:
kwetsbare proefpersonen, zoals gedefinieerd in de GCP van de International
Conference on Harmonisation (ICH), zijn voor dit protocol niet toegestaan (bv.
gedetineerden of proefpersonen die in een inrichting zijn opgenomen).

1. Bekend(e) CZS-lymfoom of -leukemie.
2. Bekende prolymfatische leukemie of voorgeschiedenis van, of huidig
vermoedelijk syndroom van Richter.
3. Ongecontroleerde AIHA of ITP, gedefinieerd als binnen de screeningsperiode
een dalend hemoglobinegehalte of een afnemend aantal bloedplaatjes die
secundair zijn aan auto-immuundestructie, of een behoefte aan hoge doses
steroïden (> 20 mg prednison per dag of equivalent).
4. Eerdere blootstelling aan ibrutinib of aan een BCR-remmer (bv. Btk- of
PI3-kinase- of Syk-remmers) of een BCL-2-remmer (bv. ABT-199).
5. Kreeg binnen 30 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
chemotherapie, uitwendige bestraling, antikankerantilichamen of een
experimenteel geneesmiddel.
6. Corticosteroïdgebruik > 20 mg binnen 1 week vóór de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddel, behalve indien geïndiceerd voor andere medische
aandoeningen zoals inhalatiesteroïden voor astma, topisch steroïdgebruik, of
als premedicatie voor de toediening van onderzoeksgeneesmiddel of
contrastmiddel. Bijvoorbeeld, proefpersonen die steroïden nodig hebben bij
dagelijkse doses > 20 mg prednisonequivalent voor dagelijkse systemische
blootstelling, of proefpersonen die steroïden toegediend krijgen voor de
controle van leukemie of de verlaging van het aantal witte bloedcellen, worden
uitgesloten.
7. Eerdere radiotherapie of therapie met antilichamen geconjugeerd met toxinen.
8. Eerdere allogene stamcel- of autologe transplantatie.
9. Zware operatie binnen 4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
10. Voorgeschiedenis van eerdere maligniteit, behalve het volgende:
a. Maligniteit behandeld met het oog op genezing, waarbij er gedurende meer dan
3 jaar voorafgaand aan de screening geen aanwijzingen waren voor actieve
ziekte, en die naar de mening van de behandelend arts een kleine kans heeft om
terug te komen.
b. Adequaat behandeld lentigo-malignamelanoom zonder huidige aanwijzingen voor
ziekte, of adequaat gecontroleerde niet-melanomateuze huidkanker.
c. Adequaat behandeld cervicaal carcinoma in situ zonder huidige aanwijzingen
voor ziekte.
11. Significante cardiovasculaire aandoening zoals ongecontroleerde of
symptomatische aritmie, congestief hartfalen, of myocardiaal infarct binnen 6
maanden na screening, of een hartziekte van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd
aan de hand van de New York Heart Association Functional Classification, of QTc
> 480 msec bij screening.
12. Niet in staat om capsules in te slikken of malabsorptiesyndroom, ziekte die
in aanzienlijke mate de gastro-intestinale functie aantast, of resectie van de
maag of dunne darm of maagbypass, symptomatische inflammatoire darmziekte of
gedeeltelijke of complete darmobstructie.
13. Ongecontroleerde, actieve systemische schimmel-, bacteriële, virale of
andere infectie (gedefinieerd als *het vertonen van aanhoudende
tekenen/symptomen die verband houden met de infectie en die niet verbeteren,
ondanks gepaste antibiotica- of andere behandeling*), of voortdurende
intraveneuze anti-infectieuze behandeling.
14. Bekende voorgeschiedenis van infectie met HIV.
15. Serologische status die getuigt van actieve hepatitis B- of C-infectie.
Proefpersonen die positief voor hepatitis B-kernantilichaam en negatief voor
oppervlakteantigeen zijn, of die hepatitis C-antilichaampositief zijn, moeten
een negatief PCR-resultaat voor randomisatie. Degenen die positief voor
hepatitis B-oppervlakteantigeen of PCR-positief voor hepatitis B zijn, en
degenen die PCR-positief voor hepatitis C zijn, zullen worden uitgesloten.
16. Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden
vóór de randomisatie.
17. Voorgeschiedenis van bloedingsdiathese (bv. hemofilie, ziekte van Von
Willebrand).
18. Heeft binnen 7 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
anticoagulatie met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten (bv.
fenprocoumon) nodig, of krijgt dit al.
19. Heeft behandeling met een sterke cytogroom CYP3A4-remmer/-induceerder nodig.
20. Heeft behandeling met protonenpompremmers (bv. omeprazol, esomeprazol,
lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol) nodig.
21. Geeft borstvoeding of is zwanger.
22. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
23. Aanwezigheid van gastrointestinale zweer waarbij diagnose gesteld is d.m.v.
endoscopie binnen 3 maanden voor screening.