Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, multi-center fase 3-onderzoek naar Mavorixafor bij patiënten met het WHIM-syndroom, met open-label verlenging.

Het WHIM-syndroom (Wratten, Hypogammaglobulinemie, Infecties en Myelokathexie)
is een zeldzaam, autosomaal dominant, gecombineerd primair
immunodeficiëntiesyndroom dat wordt veroorzaakt door een erfelijke GOF-mutatie
(Gain Of Function) die de carboxylterminus van de
C-X-C-chemokinereceptor type 4 (CXCR4) verandert. De ziekte gaat gepaard met
een significante morbiditeit en mortaliteit, hoofdzakelijk als gevolg van
bacteriële, virale en schimmelinfecties, een overgevoeligheid voor ziekte door
het humaan papillomavirus (HPV) en een verhoogd risico op maligniteiten.

De immuundefecten bij het WHIM-syndroom zijn het gevolg van een gebrekkig
vermogen tot behoud van voldoende, normaal functionerende witte bloedcellen
(WBC's) in het beenmerg, waaronder onvoldoende behoud van neutrofielen en
afwijkende interacties tussen T-cellen en B-cellen. Dergelijke afwijkingen
vormen de symptomatologische basis van het WHIM-syndroom en kunnen tot
levensbedreigende complicaties leiden.

De incidentie van het WHIM-syndroom is niet precies bekend, maar wordt geschat
op minder dan één op de miljoen.

Het WHIM-syndroom komt doorgaans tot uiting in de vroege kindertijd en wordt
dan gekenmerkt door regelmatig voorkomende, ernstige bacteriële infecties en
het ontstaan van wratten. De diagnose WHIM-syndroom wordt echter vaak pas veel
later gesteld: ongeveer de helft van de patiënten is bij de diagnose al
volwassen.

Er zijn geen goedgekeurde behandelingen die de primaire pathofysiologie van het
syndroom aanpakken. Behandelopties voor WHIM-patiënten bestaan momenteel uit
parenterale immunoglobulinetherapie, granulocytenkolonie-stimulerende factor
(G-CSF), antibiotische profylaxe en hematopoïetische stamceltransplantatie.
Daarnaast wordt momenteel onderzoek gedaan naar plerixafor, een parenterale
CXCR4-remmer, bij patiënten met het WHIM-syndroom.
G-CSF en profylactische Ig-therapie zijn de behandelingen die het vaakst worden
voorgeschreven. De beide middelen zijn echter niet-specifiek, zijn moeilijk toe
te dienen, pakken niet het primaire onderliggende defect aan en zijn maar
beperkt doeltreffend in het beheersen van hematologische defecten en het
voorkómen van infecties. Geen van beide behandelingen richt zich op de
verhoogde gevoeligheid voor ziekte door HPV.
De uitdagingen en beperkingen van de momenteel beschikbare behandelopties zijn
een indicatie dat de primaire onderliggende factoren van morbiditeit bij het
WHIM-syndroom, namelijk de kwaliteit van leven (KvL) en de overgevoeligheid
voor levensbedreigende infecties en maligniteiten, nog steeds niet effectief te
behandelen zijn.

Mavorixafor is een uit kleine moleculen bestaande, niet-competitieve,
allosterische antagonist van CXCR4 van de tweede generatie die zich aan de
extracellulaire delen van de receptor hecht, waardoor een specifieke,
omkeerbare remmende werking op de signaalafgifte van de receptor optreedt, als
reactie op ligand CXCL12 van de receptor. Mavorixafor bevindt zich momenteel in
de klinische ontwikkelingsfase bij oncologiepatiënten (met niercelcarcinoom en
melanoom) en bij patiënten met het WHIM-syndroom.
De gegevens uit fase 2 tonen het verwachte effect van mavorixafor bij het
bevorderen van blijvend verhoogde ANC en ALC bij een dosis van respectievelijk
>=300 en >=100 mg duidelijk aan.
De voorlopige gegevens van 2 patiënten wijzen op een algemene afname in de
verspreiding van niet-genitale wratten. Er werden geen veranderingen gevonden
in de Ig-concentratie, en er waren te weinig hervaccinaties om enige conclusies
te kunnen trekken.
Mavorixafor bleek goed te worden verdragen. De meest voorkomende
systeemorgaanklasse (SOC) voor bijwerkingen door de behandeling (TEAE's) was
infecties en parasitaire aandoeningen. Er werden geen ernstige bijwerkingen
(SAE's) gemeld en geen klinisch relevante bevindingen in de
laboratoriumwaarden, vitale functies of ECG's gevonden.
Om zowel een AUCANC als een AUCALC van meer dan wat als klinisch relevant werd
beschouwd, te behalen, was een dosis van 400 mg ED nodig. Op basis van het
algehele veiligheidsprofiel en de aanbevelingen van het datareviewcomité (DRC),
is voor 400 mg ED gekozen als de dosis die gedurende fase 3 van dit onderzoek
verder zal worden onderzocht.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518461-10-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

• Gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode:

Primaire:
- Het aantonen van de werkzaamheid van mavorixafor bij patiënten met het
WHIM-syndroom (Wratten, Hypogammaglobulinemie, Infecties en Myelokathexie),
vastgesteld op basis van toename van het aantal neutrofielen in het bloed, in
vergelijking met placebo en ten opzichte van een klinisch relevante
drempelwaarde.

Voornaamste secundaire:
- Het aantonen van de werkzaamheid van mavorixafor bij deelnemers met het
WHIM-syndroom, vastgesteld op basis van een verhoogd aantal lymfocyten in het
bloed, in vergelijking met placebo en ten opzichte van een klinisch relevante
drempelwaarde.
- Het aantonen van de klinische werkzaamheid van mavorixafor bij deelnemers met
het WHIM-syndroom, vastgesteld op basis van een samengesteld eindpunt van
infecties en wratten.
- Het aantonen van de werkzaamheid van mavorixafor bij deelnemers met het
WHIM-syndroom, vastgesteld op basis van verbetering op het gebied van wratten.
- Het aantonen van de werkzaamheid van mavorixafor bij deelnemers met het
WHIM-syndroom, vastgesteld op basis van een afname van infecties.

Overige secundaire eindpunten:
- Het aantonen van de werkzaamheid van mavorixafor bij deelnemers met het
WHIM-syndroom, onder andere vastgesteld op basis van door de deelnemer gemelde
uitkomsten.
- Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van mavorixafor bij
deelnemers met het WHIM-syndroom.
- Het evalueren van de farmacokinetiek (PK) van mavorixafor bij deelnemers met
het WHIM-syndroom.

• Open-label periode:

Primair:
- Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van mavorixafor bij
patiënten met het WHIM-syndroom.
Secundair:
- Het evalueren van de werkzaamheid van mavorixafor op de lange termijn bij
deelnemers met het WHIM-syndroom.

Dit fase 3-onderzoek bestaat uit twee perioden: een aanvankelijke
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde periode van 12 maanden (de
gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode genoemd), gevolgd door een
open-label verlenging (hierna de open-label periode genoemd).

Gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode:
Om voor het onderzoek in aanmerking te komen, moeten deelnemers de diagnose
WHIM-syndroom hebben gekregen en een op basis van genotypering vastgestelde
mutatie hebben van de C-X-C-chemokinereceptor type 4 (CXCR4), ten minste 12
jaar oud zijn en een vastgestelde absolute neutrofielentelling (ANC) of totale
witte-bloedcellen (WBC)-telling hebben van <=400 cellen/µl bij de screening, en
daarnaast voldoen aan alle overige geschiktheidscriteria.

De gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode bestaat uit een
behandelperiode van 12 maanden (52 weken). Ongeveer 18 tot 28 deelnemers worden
in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar mavorixafor of de overeenkomstige
placebogroep en al naar gelang het gebruik van immunoglobuline (Ig-therapie),
ongeacht de wijze van toediening (waaronder subcutaan of intraveneus)
gestratificeerd. De twee strata zijn gedefinieerd als (1) hebben een
Ig-behandeling ontvangen binnen 5 maanden voorafgaand aan het
screeningsbezoek/ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
(ICF) of (2) hebben geen enkele Ig-behandeling ontvangen binnen 5 maanden
voorafgaand aan het screeningsbezoek/ondertekening van het ICF.

Zowel de nulmetingsanalyses bij deelnemers als de toediening van de eerste
dosis van het onderzoeksmiddel of placebo zullen plaatsvinden tijdens een
tijdsperiode van circa 28 uur van dag -1 tot en met dag 1. In het bijzonder
worden de nulmetingsbeoordelingen, inclusief een elektrocardiogram (ECG) en
opeenvolgende monsternames voor ANC en absolute lymfocytentelling (ALC), als
ook de totale WBC-telling en absolute lymfocytentelling (AMC), uitgevoerd
gedurende 24 uur voorafgaand aan toediening van het onderzoeksmiddel. In geval
van systemische infecties in de tijd tussen de screening en nulmeting kan het
nulmetingsbezoek tot 4 weken worden uitgesteld, of tot is vastgesteld dat de
ANC maximaal 400 cellen/µl is. Systemische infecties moeten zijn opgelost
voordat de eerste dosis onderzoeksmiddel wordt toegediend. Indien er tussen het
screeningsbezoek en het nulmetingsbezoek een infectie optreedt, dient dit
voorval te worden opgenomen in de medische voorgeschiedenis en moet de
onderzoeker het voorval registreren via het ClinRO (Clinician-Reported Outcome,
door de arts gemelde bevindingen)-mechanisme en op het formulier voor medische
voorgeschiedenis van het elektronische casusmeldingsformulier (eCRF). De
deelnemers worden behandeld met orale mavorixafor 400 mg eenmaal daags (ED),
met uitzondering van adolescenten met een gewicht van 50 kg of minder; deze
worden behandeld met mavorixafor 200 mg ED

Deelnemers die werden gestratificeerd naar de geen eerdere Ig-groep, worden
gedurende het onderzoek (inclusief in de open-labelperiode) niet behandeld met
Ig. Deelnemers in de eerdere Ig-therapiegroep blijven dezelfde Ig-behandeling
ontvangen (d.w.z. zelfde dosis, toedieningswijze en frequentie) als vóór hun
deelname aan het onderzoek. Tijdens het onderzoek mag de toediening van Ig niet
plaatsvinden binnen 4 dagen voorafgaand aan elk bezoek.

De eerste dosis onderzoeksmiddel wordt toegediend op de ochtend van dag 1
gevolgd door een ECG 2 uur na de dosis (± 30 minuten) en bloedafnames 2 en 4
uur na de dosis (elk ± 15 minuten) voorafgaand aan ontslag.
In week 1 en 4 (± 3 dagen) worden deelnemers door de onderzoeker of
onderzoeksvertegenwoordiger gebeld om de veiligheid te evalueren en de
opvolging van de onderzoeksinstructies te bespreken, gevolgd door geplande
onderzoeksbezoeken elke 13 weken (dat wil zeggen in week 13, 26, 39 en 52 [± 14
dagen voor elk van deze bezoeken]). Om meerdere naaldprikken te vermijden wordt
voor de bloedafname voor farmacokinetiek (PK), ALC, AMC, ANC en WBC-telling
mogelijk gebruik gemaakt van een inwendige katheter.

Ongeveer 72 tot 24 uur voordat een onderzoeksbezoek gepland staat, wordt de
deelnemer telefonisch benaderd om na te gaan of hij of zij op dat moment denkt
een mogelijke infectie te hebben en om de deelnemer te herinneren het
onderzoeksmiddel niet thuis in te nemen op de dag van het bezoek, aangezien de
onderzoeksmedicatie tijdens het bezoek zal worden toegediend. Indien er sprake
is van symptomen die duiden op een infectie kan het bezoek worden uitgesteld
totdat de symptomen van infectie niet meer aanwezig zijn.

Noodgebruik van granulocytenkolonie-stimulerende factor (G-CSF) gedurende
maximaal twee weken is toegestaan na overleg met de medische monitor. Indien
een onderzoeker besluit dat een deelnemer aanhoudende, regelmatig geplande
behandeling met G-CSF nodig heeft, moet de onderzoeksbehandeling van de
deelnemer worden gestaakt of dient vroegtijdig ontslag te worden overwogen
(paragraaf 5.4.1.1).Als er een noodbehandeling met G-CSF of antibiotica is
ingezet tijdens of na het nulmetingsbezoek, moeten bezoeken voor ANC-metingen
worden uitgesteld met minimaal 14 en maximaal 28 dagen na de laatste dosis
G-CSF, of minimaal 7 dagen (of 5 halfwaardetijden, als dit langer is) en
maximaal 28 dagen na de laatste dosis antibiotica voor de antibiotica in
kwestie.

De deelnemers worden gevaccineerd met een Tdap (tetanus, difterie en
pertussis)-vaccin en HPV 9-valent vaccin, recombinant (Gardasil®9) op basis van
een vooraf vastgelegd schema, beginnend in week 13. De vaccinatie vindt plaats
volgens de desbetreffende vaccinatieschema's voor alle deelnemers, tenzij dit
op basis van de standaardzorg niet is toegestaan. Hervaccinatie met Gardasil®9
vindt plaats volgens het vaccinatieschema voor deelnemers die voorafgaand aan
het onderzoek volledig zijn gevaccineerd met Gardasil®9, tenzij dit op basis
van de standaardzorg niet is toegestaan. Er worden antistofspecifieke titers,
waaronder pertussistoxine, tetanus, humaan papillomavirus (HPV) 16 en HPV 18
verzameld in de gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode bij nulmeting en
in week 26, 39, 52 en EOZ.

In de gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode wordt informatie over
potentiële infecties verzameld via verschillende bronnen: een elektronische
vragenlijst voor door de deelnemer gemelde bevindingen (PRO), de
ClinRO-vragenlijst, informatie die wordt verzameld door het onderzoeksteam
wordt verzameld en ingevoerd in het eCFR Bijwerkingen van bijzonder belang -
Infecties en informatie en in documenten die zijn geüpload in het portaal voor
infectiebeoordeling. Mogelijke infectievoorvallen worden geëvalueerd door een
geblindeerd, onafhankelijk beoordelingscomité (AC), zoals beschreven in het
AC-handvest. Het AC evalueert alle gegevens over mogelijke infecties en bepaalt
of een voorval overeenkomt met een infectie, de kenmerken van de infectie, de
ernst van de infectie en of een bepaalde deelnemer mogelijk in aanmerking komt
voor vroegtijdig ontslag uit de gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode
om door te gaan in de open-label periode op basis van de ernst van de infectie.
Het AC is hierbij de doorslaggevende beoordelaar van infecties voor de
werkzaamheidsanalyse.

De Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) en Clinical Global Impression
of Change (CGI-C) van wratten, vastgesteld door middel van een geblindeerde
centrale beoordeling van de doelhuidgebieden, worden gebruikt voor analyse van
het samengestelde klinische eindpunt. Tijdens het nulmetingsbezoek worden
elektronische dagboeken met daarin de PRO-vragenlijst overhandigd voor de
gerandomiseerde, placebogecontroleerde periode. Daarbij hoort ook een
trainingssessie voor deelnemers. De elektronische dagboeken moeten zowel
tijdens de gerandomiseerde als de open-label periode dagelijks worden ingevuld.

De deelnemers moeten tot en met het bezoek in w

Mavorixafor is een uit kleine moleculen bestaande, niet-competitieve, allosterische antagonist van de CXCR4 receptorvan de tweede generatie. Het doseringsschema van mavorixafor is in zowel de gerandomiseerde periode als de open-label periode 400 mg eenmaal daags (ED) voor volwassenen. Voor adolescenten (12-17 jaar) met een gewicht van >50 kg is de dosis mavorixafor ook 400 mg ED. Adolescenten met een gewicht <=50 kg krijgen 200 mg mavorixafor ED. Mavorixafor wordt toegediend als capsules met een dosissterkte van 100 mg. Referentietherapie, dosering en toedieningswijze: placebo (equivalent aantal overeenkomstige capsules)

Het WHIM-syndroom is een ziekte met een hoge morbiditeit en mortaliteit, maar
geen enkele behandeling die momenteel beschikbaar is, werkt in op het
mechanisme dat aan de ziekte ten grondslag ligt. Mavorixafor is een oraal
middel dat geschikt is om eenmaal daags toe te dienen. Het werkt direct en
specifiek in op de moleculaire basis van de ziekte en zal naar verwachting
werkzaam zijn bij doseringen die veilig en goed te verdragen zijn.
Voor patiënten die aan dit onderzoek deelnemen, zullen de potentiële klinische
voordelen van mavorixafor (een experimentele, orale behandeling met een goede
biologische beschikbaarheid die direct inwerkt op de moleculaire pathogenese
van het WHIM-syndroom) opwegen tegen de potentiële risico's van het middel,
indien deze risico's goed worden bewaakt en beheerst.