Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512260-54-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. PrimairHet effect evalueren van DCR PHXC op geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) in deelnemers met PH1. Secundair1.…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Metabole aandoeningen en voedingsstoornissen, congenitaal
- Aangeboren metabolismestoornissen
- Nieraandoeningen (excl. nefropathieën)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair Eindpunten:
1.Verandering in eGFR op jaarbasis in deelnemers met PH1.
Hoofd Secundaire Eindpunten:
1. De incidentie en ernst van door de behandeling optredende bijwerkingen
('treatment-emergent adverse events', TEAE) en ernstige bijwerkingen ('serious
adverse events', SAE)
2. Verandering ten opzichte van baseline in 12 afleidingen electrocardiogram
(ECG), uitkomsten van lichamelijk onderzoek, vitale lichaamsfuncties en
klinische laboratoriumtesten (hematologie, chemie, coagulatieparameters en
urineonderzoek)
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire Eindpunten:
1. Het aandeel deelnemers met een 24-uurs Uox-niveau (<0,46 mmol / 24 uur of >=
0,46 - <0,60 mmol / 24 uur [aangepast per 1,73 m2 lichaamsoppervlak (BSA) bij
deelnemers <18 jaar]) elk beoordelingstijdstip met driemaandelijkse intervallen
gedurende het onderzoek in PH1, PH2 en PH3 deelnemerssubgroepen
2. Het percentage deelnemers met een spot-urine-oxalaat-tot-creatinine-ratio <=
de ULN of <= 1,5 x ULN op elk beoordelingstijdstip gedurende het onderzoek in de
PH1-, PH2- en PH3-deelnemerssubgroepen
3. Verandering van Baseline in het aantal stenen evenementen gedurende een
periode van 12 maanden, jaarlijks in jaar 1, jaar 2, enz. in PH1, PH2 en PH3
deelnemer
4. Verandering van de uitgangswaarde in de nierstenen en nefrocalcinose-graad
waargenomen in jaar 1, jaar 2, enz. in PH1, PH2 en PH3 deelnemer
5. Het aantal deelnemers met ernstige CKD (GFR = 15 29 ml / min) of ESRD (GFR
<15 ml / min); aangepast per 1,73 m2 BSA bij deelnemers van de leeftijd<18 jaar
in PH1, PH2 en PH3 deelnemer
6. Verandering baseline in de vragenlijst (SF-36®) en EQ-5D-5L * bij
volwassenen; en in de Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL *) bij
kinderen in PH1, PH2 en PH3 deelnemer
7. Area under the curve (AUC) van 24-uurs Uox van dag 90 tot dag 180, gebaseerd
op procentuele verandering ten opzichte van de basislijn in PH1, PH2 en PH3
deelnemerssubgroepen. Dit eindpunt zal alleen worden beoordeeld bij deelnemers
die zijn gerandomiseerd naar placebo in een eerdere studie met DCR-PHXC en bij
pediatrische broers en zussen van deelnemers die met succes een Dicerna-studie
met DCR-PHXC hebben afgerond
8. Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in 24-uurs Uox met
tussenpozen van 3 maanden gedurende het onderzoek. Dit eindpunt zal pas na
maand 6 worden beoordeeld bij de deelnemers die zijn gerandomiseerd naar
placebo in een eerdere studie met DCR PHXC en bij pediatrische broers en zussen
van deelnemers die met succes een Dicerna-studie met DCR-PHXC hebben afgerond
dit eindpunt wordt pas na maand 6 beoordeeld
9. Percentage en absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de
oxalaat-tot-creatinine-ratio ter plaatse van de urine op elk
beoordelingstijdstip gedurende het onderzoek in subgroepen van deelnemers aan
PH1, PH2 en PH3. Bij pediatrische broers en zussen wordt dit eindpunt pas na 6
maanden beoordeeld
Verkennende Eindpunten:
1. Het jaarlijkse tempo van afname van eGFR bij deelnemers met PH2 en PH3
2. Populatie en/of individuele farmacokinetische (PK) parameters voor DCR PHXC,
zoals klaring (CL) en schattingsvolume (V)
, AUC curve, maximale waargenomen concentratie (Cmax), minimale waargenomen
concentratie (Cmin), tijd tot maximale concentratie (Tmax) en terminale
eliminatiehalfwaardetijd (t1/2)
Achtergrond van het onderzoek
DCR*PHXC bestaat uit het geneesmiddel (DCR*L1360), een synthetisch
dubbelstrengs (hybride duplex) ribonucleïnezuur (RNA) oligonucleotide
geconjugeerd met N-acetyl*D-galactosamine (GalNAc) aminosuikerresten, als
steriele oplossing in water voor injectie (WFI). DCR-PHXC is ontwikkeld om
selectief de activiteit te verminderen van LDHA-gezant (messenger)
ribonucleïnezuur (mRNA) en lactaatdehydrogenase (LDH) in de lever, en
dientengevolge de productie van oxalaat in de lever te verminderen. DCR-PHXC
wordt ontwikkeld als behandeling voor primaire hyperoxalurie (PH), een uiterst
zeldzame autosomale recessieve ziekte die wordt gekenmerkt door een overmatige
productie van oxalaat in de lever.
Het voorgestelde onderzoek is ontworpen om patiënten die eerder aan fase 1- en
fase 2-onderzoeken naar DCR-PHXC deelnamen, langdurige toegang tot DCR-PHXC te
verschaffen en om de veiligheid en werkzaamheid van DCR-PHXC bij patiënten met
PH op de lange termijn te beoordelen.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512260-54-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primair
Het effect evalueren van DCR PHXC op geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
(eGFR) in deelnemers met PH1.
Secundair
1. Het identificeren van het aandeel van deelnemers met genormaliseerde of
bijna-genormaliseerde Uox
2. Om het percentage deelnemers te identificeren met een
spot-urine-oxalaat-tot-creatinine-ratio <= de ULN of <= 1,5 x ULN
3. Het effect evalueren van DCR-PHXC op steenincidenten bij patiënten met PH
4. Het effect evalueren van DCR-PHXC op niersteenbelasting en
nefrocalcinose-graad bij patiënten met PH
5. Het evalueren van de incidentie van chronisch nierfalenen de eindfase van
nierziektee ESRDT in deelnemers met PH.
6. Het effect evalueren van DCR-PHXC op beoordelingen van kwaliteit van leven
bij patiënten met PH.
7. De werkzaamheid beoordelen van DCR-PHXC als het gaat om vermindering van de
Uox-belasting bij patiënten met PH
8. Om de werkzaamheid op lange termijn van DCR-PHXC te beoordelen bij het
verminderen van de Uox-belasting bij patiënten met PH
Tertiair/verkennend
1. Om het effect van DCR-PHXC op eGFR te evalueren bij deelnemers met PH2
en PH3
2. Het karakteriseren van de PK van DCR-PHXC bij patiënten met PH
Onderzoeksopzet
Dit is een langetermijn open-label, fase 3 vervolgonderzoek naar DCR-PHXC bij
patiënten met primaire hyperoxalurie die eerder deelnamen aan onderzoeken naar
DCR-PHXC. Bovendien kunnen pediatrische broers en zussen van deelnemers die
ofwel met succes een Dicerna Pharmaceuticals, Inc.-studie van DCR-PHXC hebben
voltooid of 24 weken deelname aan studie DCR-PHXC-204 hebben voltooid, worden
ingeschreven; dergelijke deelnemers worden "kinderbroers en -zussen" genoemd..
Naar verwachting zullen ongeveer 75 deelnemers in het onderzoek ingeschreven
worden. Alle deelnemers ontvangen open-label DCR-PHXC. De deelname duurt tot 6
jaar of tot DCR-PHXC commercieel of anderszins beschikbaar is voor de
deelnemer.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het geneesmiddel DCR-PHXC is een synthetisch interfererend ribonucleïnezuur (RNAi) dat bestaat uit dubbelstrengs oligonucleotiden geconjugeerd met een GalNAc-ligand. DCR PHXC is een lichtgele, steriele oplossing van het siRNA (DCR-L1360) in een concentratie van 170 mg/ml in water voor injectie (WVI). DCR-PHXC wordt maandelijks toegediend als subcutane (SC) injectie in buik of dij. Voor volwassenen en adolescenten (12-17 jaar oud) die ten minste 50 kg wegen, is de dosis DCR-PHXC 170 mg. Voor adolescenten die minder dan 50 kg wegen, is de dosis 136 mg De dosis bij kinderen van 0 tot 11 jaar (inclusief) zal 3,5 mg/kg zijn, met een maximum van 170 mg.
Inschatting van belasting en risico
Momenteel zijn er geen behandelingen voor patiënten met PH goedgekeurd door
regelgevende instanties. Er wordt een aantal ondersteunende behandelingen
gebruikt in een poging om enkele effecten van de aandoening te beperken, maar
de getroffen patiënten lopen aanzienlijke risico's op ernstige complicaties
zoals nierstenen, nefrocalcinose, nierfalen en systemische weefselbeschadiging
door oxalaatafzetting. Een gecombineerde lever- en niertransplantatie is de
enige oorzakelijke behandeling maar wordt ook geassocieerd met complicaties op
korte en lange termijn. Een behandeling met DCR-PHXC heeft als mogelijk
voordeel dat het de overmatige productie van oxalaat in de lever kan
verminderen of stoppen en zo een gecombineerde lever- en niertransplantatie
overbodig maakt bij patiënten die nog geen niervervangende therapie ondergaan.
Mogelijke risico's van DCR-PHXC omvatten kleine verhogingen van
leverfunctietests, spierschade en het stimuleren van
patroonherkenningsreceptoren (bv. Toll-like receptoren) wat leidt tot de
afgifte van cytokinen, ontsteking en reacties op de injectieplaats. Deze
risico's kunnen worden gecontroleerd en zijn waarschijnlijk omkeerbaar na
stopzetting van het geneesmiddel. Uit de voorlopige resultaten van het lopende
onderzoek, DCR-PHXC-101, blijkt het potentieel van DCR-PHXC om de 24-uurs
Uox-waarden bij patiënten bijna of volledig te normaliseren. De opdrachtgever
en de medische toezichthouder van de organisatie voor contractonderzoek (CRO)
blijven een doorlopende risico-batenanalyse uitvoeren.
Publiek
Hayden Ave. 75
Lexington MA 02421
US
Wetenschappelijk
Hayden Ave. 75
Lexington MA 02421
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
"ROLL-OVER" DEELNEMERS EN HUN PEDIATRISCHE FAMILIELEDEN
1. Deelnemers komen vanaf de geboorte in aanmerking voor dit onderzoek.
2. gedocumenteerde diagnose van PH, bevestigd door genotypering (historisch
beschikbare genotype-informatie is acceptabel om in aanmerking te komen voor
studie)
3. Deelnemer heeft succesvol een Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Studie DCR-PHXC
afgerond, of is een broer of zus van een deelnemer, die met succes een
Dicerna-studie van DCR-PHXC heeft voltooid.
a) Voor deelnemers die overstappen van een meervoudige doserings onderzoek met
DCR-PHXC, moet de start deelname plaatsvinden binnen een periode van 25 tot 75
dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Om 'gaten' in de toediening van
DCR-PHXC zo klein mogelijk te houden, moet er alles aan worden gedaan om
deelnemers in te sluiten zodra alle beoordelingen van de vorige studie zijn
voltooid. Er moet worden genoteerd of de deelnemer de 24-uurs Uox-verzameling
aan het einde van de studie (EOS) moest herhalen omdat niet aan de criteria was
voldaan.
4. Geschatte GFR bij screening >= 30 ml / min genormaliseerd tot 1,73 m2 BSA,
berekend met behulp van de vergelijkingen gevonden in Sectie 8.2.4.1
(protocol). Voor zuigelingen jonger dan 12 maanden met serum creatinine lager
dan de 97,5 percentiel van een gezonde populatie (Bier et al. 2010).
In Nederland moeten kinderen van 0 tot 5 jaar PH1 hebben om in aanmerking te
komen voor inschrijving. Pediatrische patiënten met PH2 of PH3 komen niet in
aanmerking voor inschrijving, aangezien de werkzaamheid van DCR-PHXC nog niet
is vastgesteld bij patiënten met PH2 of PH3.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
"ROLL-OVER" DEELNEMERS EN HUN PEDIATRISCHE FAMILIELEDEN
1. Voorafgaande nier- of levertransplantatie; of geplande transplantatie binnen
de nderzoeksperiode
2. Op dit moment dialyse ontvangen of behoefte aan dialyse tijdens de
onderzoeksperiode verwachten
3.Gedocumenteerd bewijs van klinische manifestaties van systemische oxalose
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-512260-54-00 |
| EudraCT | EUCTR2018-003099-10-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04042402 |
| CCMO | NL68771.000.19 |