Een fase 1/2-studie naar de orale TRK-inhibitor larotrectinib bij pediatrische patiënten met gevorderde solide tumoren of primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel

Fase 1: Geboorte tot 21 jaar oud op C1D1 met een lokaal gevorderde of
metastatische solide tumor of primaire CZS-tumor met terugval, progressie of
die niet reageert op beschikbare behandelingen en waarvoor geen standaard of
beschikbare systemische curatieve behandeling bestaat, of:
Kinderen vanaf geboorte en ouder met een diagnose van maligniteit en met een
gedocumenteerde NTRK-fusie met progressie of die niet reageert op beschikbare
behandelingen en waarvoor geen standaard of beschikbare systemische curatieve
behandeling bestaat. of:
Patiënten met lokaal gevorderd infantiel fibrosarcoom waarvoor, volgens de
onderzoeker, voor volledige chirurgische resectie verminkende chirurgie of
amputatie van ledematen nodig is.
De Fase 1 dosis escalatiecohorten zijn gesloten voor deelname.
Fase 1 dosis expansie: Naast de bovengenoemde Inclusiecriteria, dienen
patienten in aanmerkingen komen voor inschrijving in dit cohort een maligniteit
met een gedocumenteeerde NTRK-genenfusie te hebben.,
Fase 2: Kinderen van geboorte of ouder op C1D1 met een lokaal gevorderd of
metastatisch infantiel fibrosarcoom, patiënten met lokaal gevorderd infantiel
fibrosarcoom waarvoor, volgens de onderzoeker, voor volledige chirurgische
resectie verminkende chirurgie of amputatie van ledematen nodig is, met FISH of
RT-PCR gedocumenteerde heringedeelde ETV6 (of heringedeelde NTRK3 na overleg
met de Sponsor) nodig of met bv. NGS gedocumenteerd NTRK-fusie om in aanmerking
te komen voor opname.
of:
Geboorte tot 21 jaar op C1D1 met een lokaal gevorderde of metastatische solide
tumor of primaire CZS-tumor met terugval, progressie of die niet reageert op
beschikbare behandelingen en waarvoor geen standaard of beschikbare systemische
curatieve behandeling bestaat met een gedocumenteerde NTRK-genenfusie met de
uitzondering van patienten met IFS (infantiele Fibrosarcoom), CMN (Congenitale
Mesoblastische Nefroom tumoren) of SBC (secretoire borstkanker), zij mogen
ingeschreven worden in dit cohort met documentatie van een ETV6 herschikking
met FISH of RT-PCR of een gedocumenteerde NTRK fusie door NGS (Next Generation
Sequencing). (geïdentificeerd door middel van moleculaire analyses zoals
standaard volgens de Clinical Laboratory Improvement Amendments van 1988 (CLIA)
of andere laboratoria met gelijksoortige certificering). Patienten with
NTRK-fusie positieve goedaardige tumoren komen ook in aanmerking. of:, (ook
voor de vermeerderingsfase) Patiënten ouder dan 21 jaar die gediagnosticeerd
zijn met een tumor waarvan de histologie overeenkomt met die van een
pediatrische patiënt en een NTRK-fusie, kunnen na overleg tussen de onderzoeker
van de studielocatie en de sponsor eventueel worden opgenomen.,
2. Patiënten met primaire CZS-tumoren of hersenmetastasen
a) Moeten 7 dagen voor opname neurologisch stabiel zijn op basis van stabiel
neurologisch onderzoek.
b) Mogen in de 7 dagen voorafgaand aan opname in de studie geen hogere dosis
steroïden nodig hebben gehad om CZS-symptomen te beheersen
c) Uitsluitend fase 2: in de 28 dagen voorafgaand aan C1D1 moet er beeldvormend
onderzoek worden uitgevoerd terwijl de patiënt (zo nodig) ten minste 7 dagen
direct voor het beeldvormend onderzoek een stabiele dosis steroïden krijgt.,
3. Histologische verificatie van maligniteit bij de initiële diagnose of
terugval, behalve bij patiënten met intrinsieke hersenstamtumoren,
opticusgliomen of patiënten met een pinealoom en verhoogde druk in liquor
cerebrospinalis (CSF) of serum-tumormarkers waaronder alfa-fetoproteïne of
beta-humaan choriogonadotropine (hCG).,
4. Evalueerbare en/of meetbare ziekte
a) Fase 1: patiënten moeten last hebben van een evalueerbare en/of meetbare
ziekte volgens RECIST, RANO of INRC.
b) Fase 2: patiënten met een solide of CZS-tumor moeten ten minste één meetbare
laesie hebben volgens de definitie van RECIST, versie 1, RANO of INRC.,
5. Karnofsky- (voor 16 jaar en ouder) of Lansky- (onder de 16 jaar) performance
score van tenminste 50.,
6. Patiënten moeten volledig zijn hersteld van de acute toxische effecten van
alle voorafgaande chemotherapie tegen kanker.
a) Myelosuppressieve chemotherapie: ten minste 21 dagen na de laatste dosis
myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder behandeld met
nitrosoureum)
b) Onderzoeksmedicatie of andere behandeling tegen kanker dan chemotherapie:
Niet in de 2 weken voorafgaand aan de geplande aanvang met larotrectinib of,
indien korter, 5 halfwaardetijden. Volledige herstelling van de klinisch
significante toxiciteiten van deze behandeling moet duidelijk zijn.
c) Hematopoëtische groeifactoren: ten minste 14 dagen na de laatste dosis van
een langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen na een kortwerkende
groeifactor
d) Immunotherapie: ten minste 42 dagen na voltooiing van om het even welk type
immunotherapie (behalve steroïden), bijv. immuuncheckpointremmers en
tumorvaccins.
e) Radiotherapie: ten minste 14 dagen na lokale palliatieve radiotherapie
(kleine poort); Er dienen ten minste 42 dagen te zijn verstreken in geval van
andere bestraling van het beenmerg (BM), waaronder voorafgaande behandeling met
radioactief jodium van meta-jodobenzylguanidine (131I-MIBG).
f) Stamcelinfusie zonder totale lichaamsbestraling: geen aanwijzingen voor
actieve transplantaat-versus-gastheerziekte en er dienen ten minste 56 dagen te
zijn verstreken sinds de transplantatie of stamcelinfusie.,
7. Een bewaard monster van tumorweefsel beschikbaar zijn. Indien er geen
bewaard monster van tumorweefsel beschikbaar is, moet er een nieuwe biopsie (op
een primaire of gemetastaseerde plek) worden uitgevoerd.,
8. Voor patiënten zonder bekende beenmergbetrokkenheid:
a) Absolute neutrofielentelling (ANC) >=1,0 **109/l en
b) Aantal bloedplaatjes >=100,0 **109/l (transfusies toegestaan)
c) Hemoglobine >=8,0 g/dl (transfusies toegestaan), 9. Patiënten met
beenmergbetrokkenheid kunnen niet op hematologische DLT worden beoordeeld en
mogen worden opgenomen met:
a) ANC >=0,75 **109/l en
b) Aantal bloedplaatjes >=50,0 **109/l (transfusies toegestaan)
c) Hemoglobine >=8,0 g/dl (transfusies toegestaan), 10. Voldoende nier- en
leverfunctie, gedefinieerd als:
a) Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) <=1,5 x bovengrens van het
normale bereik (ULN) voor de leeftijd (patiënten met gedocumenteerd
gilbertsyndroom kunnen na goedkeuring van de sponsor worden opgenomen)
b) SGPT (ALT) <=2,5 **bovengrens van het normale bereik.
c) Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van >=30 ml/min/1,73 m2 bepaald
volgens lokaal gebruikelijke praktijken of een minimale serumcreatinine zoals
vermeld in Rubriek 4.1,
11. In staat tot poliklinische behandeling en laboratoriumcontroles en
gedurende de gehele duur van de studiedeelname naar verplichte controles te
komen.,
12. Bereidheid van mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare
leeftijd om gedurende de behandeling en 1 maand na voltooiing van de studie
dubbele doeltreffende vormen van anticonceptie, gedefinieerd als een vorm
gebruikt door de patient en een andere vorm gebruikt door zijn/haar partner, te
gebruiken., Mannelijke patiënten van wie de partner in de vruchtbare leeftijd
niet zwanger is en vrouwen in
de vruchtbare leeftijd wordt aanbevolen een van de volgende vormen van uiterst
effectieve anticonceptie te gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1 %
per jaar, indien consistent en correct toegepast:
a) Oraal, intravaginaal of transdermaal toegediende gecombineerde oestrogeen-
en progestogeenbevattende hormonale anticonceptie voor ovulatieremming
b) Oraal, via prikpil of implantaat toegediende hormonale anticonceptie die
alleen progestagenen voor ovulatieremming bevatten
c) Intra-uteriene middelen (IUD)
d) Hormonale intra-uteriene middelen (IUS)
e) Bilaterale tubaire sterilisatie
f) Partner die vasectomie heeft ondergaan
g) Seksuele onthouding: is enkel een uiterst effectieve methode mits
gedefinieerd als het onthouden van heteroseksue

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen zijn uitgesloten van
deelname aan de studie:
1. Zware chirurgische ingreep in de 14 dagen (2 weken) voorafgaand aan C1D1.,
2. Klinisch significante, actieve cardiovasculaire aandoening of met een
voorgeschiedenis van myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan C1D1;
aanhoudende cardiomyopathie; actuele verlengde QT-interval gecorrigeerd voor
QT-interval (QTc) langer dan 480 msec., 3. Actieve ongereguleerde systemische
bacteriële, virale infectie of schimmelinfectie., 4. Malabsorptiesyndroom of
andere aandoening die van invloed is op orale absorptie., 5. Onder behandeling
met een andere krachtige cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmer of -inductor dan
die vermeld in Rubriek 6.3.2., 6. Zwangerschap en lactatie., 7. Uitsluitend
fase 2: eerdere progressie tijdens behandeling met goedgekeurde geneesmiddelen
of studiemedicatie op basis van tyrosinekinaseremmers gericht op TRK, inclusief
entrectinib, crizotinib and lestaurtanib. Patiënten die korter dan 28 dagen
zijn behandeld met een tropomyosinekinaseremmer (TRK) en de behandeling vanwege
intolerantie hebben stopgezet komen nog steeds in aanmerking.